【佳學(xué)基因檢測(cè)】脊髓小腦萎縮基因檢測(cè)可以分析檢測(cè)的種類及基因位點(diǎn)

問題提出

走路不穩(wěn)、說話含糊、手部動(dòng)作笨拙，如果你發(fā)現(xiàn)家中長(zhǎng)輩或自己逐漸出現(xiàn)這些癥狀，千萬別忽視——這可能是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，也就是我們常說的脊髓小腦萎縮（SCA）。

這是一類嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，隨著病情進(jìn)展，患者可能無法獨(dú)立行走，語(yǔ)言功能退化，生活完全依賴他人照護(hù)，甚至影響吞咽和呼吸功能?；颊咄纯?，家庭更是長(zhǎng)期承受沉重的經(jīng)濟(jì)和心理壓力。

更令人擔(dān)憂的是，SCA多為家族遺傳性疾病，有些類型的致病基因，如ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A等，在父母無癥狀的情況下，就可能悄悄傳給下一代。一旦發(fā)病，至今尚無根治方法，只能通過康復(fù)訓(xùn)練、藥物延緩病情。

這就是為什么，佳學(xué)基因檢測(cè)特別推出脊髓小腦萎縮基因檢測(cè)服務(wù)，幫助高風(fēng)險(xiǎn)人群做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警、早干預(yù)。通過精準(zhǔn)檢測(cè)超過一百個(gè)基因，數(shù)千萬個(gè)位點(diǎn)，涵蓋已知和未知的致病位點(diǎn)，我們能判斷一個(gè)人是否攜帶致病或易感基因。對(duì)于有家族病史、計(jì)劃生育或準(zhǔn)備婚育的家庭來說，基因檢測(cè)更是關(guān)鍵的一步，幫助規(guī)避遺傳風(fēng)險(xiǎn)，阻斷悲劇的代際循環(huán)。

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脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（Spinocerebellar Ataxia，SCA）概述

常染色體顯性遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）是一組不斷擴(kuò)增的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其共同特征為具有遺傳病因的小腦性共濟(jì)失調(diào)。自SCA首次被描述以來，臨床觀察已明確其癥狀和體征遠(yuǎn)不止共濟(jì)失調(diào)，還包含多種其他表現(xiàn)。

震顫在SCA中的表現(xiàn)

在明顯共濟(jì)失調(diào)癥狀的基礎(chǔ)上，動(dòng)作性震顫與小腦病變相關(guān)，并見于多種SCA亞型。然而，當(dāng)患者表現(xiàn)為無顯著共濟(jì)失調(diào)的姿勢(shì)性震顫，或以靜止性震顫為主時(shí)，臨床情況則顯得尤為復(fù)雜。無論初始癥狀如何，SCA患者的癥狀進(jìn)展常伴隨令人困擾的震顫，嚴(yán)重影響其功能狀態(tài)。因此，震顫是SCA的重要組成部分，同時(shí)也為研究小腦及其神經(jīng)環(huán)路在震顫病理生理中的作用提供了契機(jī)。

佳學(xué)基因可以進(jìn)行基因檢測(cè)的小腦共濟(jì)失調(diào) (SCA) 的分類

SCA 包括由重復(fù)擴(kuò)增突變或常規(guī)非重復(fù)突變引起的疾病。雖然分子診斷是當(dāng)前 SCA 的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，但基于 Harding 的常染色體顯性小腦共濟(jì)失調(diào) (ADCA) 分類的臨床分型仍具有重要價(jià)值。目前已發(fā)現(xiàn)近 50 種 SCA 亞型，根據(jù) Harding 臨床分類：

• ADCA 1 型：表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)伴其他神經(jīng)系統(tǒng)體征（SCA1-4、8、10、12-14、17-22、25、27-29、32、34-36、38-40、42-44、46-50）

• ADCA 2 型：僅包含 SCA7（伴視網(wǎng)膜變性）

• ADCA 3 型：相對(duì)單純的小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA5、6、11、15/16、23、26、30、31、37、41、45）

部分 SCA 亞型可伴發(fā)輕微震顫，而 SCA12 等亞型可能以震顫為主要表現(xiàn)。盡管已有多個(gè)大型研究描述了經(jīng)典 SCA 的特征，但某些新發(fā)現(xiàn) SCA 的臨床信息仍僅限于少數(shù)家系報(bào)道。

常染色體顯性小腦共濟(jì)失調(diào) 1 型的震顫表現(xiàn)

SCA1

• 患病率差異：

  • 國(guó)際 SCA 臨床研究聯(lián)盟 (CRC-SCA) 納入 315 例患者（SCA1/2/3/6），總體震顫患病率為 18%，其中 SCA1 最低（5.6%）

  • 韓國(guó)研究顯示相反趨勢(shì)：6 例 SCA1 患者均出現(xiàn)震顫（100%，以姿勢(shì)性和終末性為主），高于 SCA2/3 

• 震顫類型：

  • 意向性震顫（2/3 患者）

  • 偶見靜止性震顫

  • 早期可表現(xiàn)為肢體震顫，偶見舌震顫

• 臨床關(guān)聯(lián)：

  • 姿勢(shì)性震顫與共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展的關(guān)系存在亞型差異：SCA2 呈正相關(guān)，SCA1/6 呈負(fù)相關(guān)，SCA3 無關(guān)聯(lián)

  • 震顫與發(fā)病年齡、性別或評(píng)估年齡無關(guān)

SCA2

• 流行病學(xué)特征：

  • 436 例患者中 49.6% 出現(xiàn)震顫，9.7% 以震顫為首發(fā)癥狀

  • CRC-SCA 隊(duì)列顯示 SCA2 震顫患病率最高（31%），其次為 SCA6/3/1

  • 多數(shù)研究報(bào)道患病率為 30-50%，部分報(bào)道存在顯著差異（更低或更高）

• 震顫特征：

  • 以姿勢(shì)性/意向性震顫為主

  • 靜止性震顫較少見（15% vs 其他 SCA 3-5%），多伴帕金森表型

  • 可累及頭部（35%）、軀干、唇舌等部位，軸向震顫與 CAG 重復(fù)長(zhǎng)度正相關(guān)

• 特殊表型：

  • 家系報(bào)道：左旋多巴反應(yīng)性帕金森綜合征伴滾丸樣震顫；難治性 3-4 Hz 靜止性震顫

  • 罕見類型：腭震顫、普萘洛爾反應(yīng)性直立性震顫（13 Hz 下肢震顫）

SCA3（馬查多-約瑟夫病）的震顫特征

震顫是SCA3臨床表現(xiàn)的重要組成部分，但其發(fā)生率低于SCA2。一項(xiàng)針對(duì)SCA3的研究顯示，8.3%（n=6）的患者出現(xiàn)震顫，其中靜止性震顫是最常見的亞型（占5/6病例）。其他類型包括姿勢(shì)性震顫、意向性震顫和直立性震顫（各2例）。研究者發(fā)現(xiàn)兩種特征性震顫模式：

• 快速震顫（6.5-8 Hz）：主要表現(xiàn)為動(dòng)作性、姿勢(shì)性或直立性震顫

• 慢速震顫（3-4 Hz）：表現(xiàn)為靜止性震顫合并動(dòng)作性震顫，同時(shí)累及遠(yuǎn)端和近端肌群

其他研究報(bào)道SCA3患者震顫發(fā)生率約10-30%，其中多項(xiàng)研究注意到靜止性震顫與帕金森綜合征共存。對(duì)60例家族性帕金森綜合征患者的基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，3例同胞（5%）為SCA3，表現(xiàn)為左旋多巴反應(yīng)性靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直。與典型共濟(jì)失調(diào)表型相比，這類帕金森樣表型患者具有較短的CAG重復(fù)序列和較晚的發(fā)病年齡。此類患者的臨床線索是可能伴隨輕微小腦性眼動(dòng)異常。

姿勢(shì)性震顫在SCA3中也較常見，有研究報(bào)道近3/4患者出現(xiàn)動(dòng)作性震顫。值得注意的是，SCA3患者的姿勢(shì)性震顫與較長(zhǎng)的CAG重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)，但該特征在其他SCA亞型中未見。共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展速度與姿勢(shì)性震顫無明確關(guān)聯(lián)。有趣的是，SCA3患者可同時(shí)出現(xiàn)震顫與肌張力障礙。

特殊震顫表型報(bào)道：

• 1例患者出現(xiàn)坐位下肢震顫（站立時(shí)消失），對(duì)左旋多巴和氯硝西泮有反應(yīng)

• 以"坐位輕微震顫、站立顯著加重"（直立性震顫）作為首發(fā)癥狀的個(gè)案，4-5 Hz震顫經(jīng)羅替高汀貼劑改善

• 1例家族性病例表現(xiàn)為左旋多巴反應(yīng)性軀干震顫伴運(yùn)動(dòng)遲緩/步態(tài)不穩(wěn)，其父有類似軀干震顫史

SCA8與SCA10的震顫表現(xiàn)

• SCA8：

  • 近半數(shù)患者出現(xiàn)震顫，部分以震顫為首發(fā)癥狀

  • 可表現(xiàn)為多種帕金森樣表型（靜止性、姿勢(shì)性和運(yùn)動(dòng)性震顫）

  • 特殊類型：頭部震顫、舌震顫及震顫-肌陣攣組合

• SCA10：約6%患者出現(xiàn)姿勢(shì)性或意向性震顫

SCA12（特殊亞型）的震顫特征

SCA12在印度Agarwal等族群中高發(fā)，其突出特點(diǎn)是震顫常作為首要（甚至首發(fā)）癥狀，且表現(xiàn)形式多樣（表2及視頻1）：

臨床特點(diǎn)：

• 流行病學(xué)：

  • 49例患者隊(duì)列中，73.5%以震顫首發(fā)，就診時(shí)96%存在震顫

  • 起病多單側(cè)（57%），2例（4%）表現(xiàn)為孤立性頭部震顫

• 震顫類型：

  • 姿勢(shì)性（88%）、意向性（57%）和靜止性（37%）震顫共存

  • 約1/3患者合并姿勢(shì)性與靜止性震顫

  • 除肢體外，還可累及頭部（55%）、發(fā)聲（43%）、頜部（10%）和舌部（10%）

• 特征性表現(xiàn)：

  • 常伴頭部震顫[49,50,51,53,56-58]

  • 可合并聲音顫抖、頜顫、口面部震顫及軀干蹣跚[53,56-59]

  • 靜止性震顫患者可能伴運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直，但姿勢(shì)性震顫通常無"再出現(xiàn)"特征

伴隨癥狀：

• 肌張力障礙是常見錐體外系表現(xiàn)，包括痙攣性發(fā)聲困難、頸肌張力障礙等

• 部分患者表現(xiàn)為：

  • 頭部肌張力障礙性震顫[56]

  • 伴肌張力異常姿勢(shì)的急促性運(yùn)動(dòng)性手臂震顫（酒精可改善，曾被誤診為特發(fā)性震顫）

• 罕見病例報(bào)道上肢震顫與單肢舞蹈癥共存（"綁臂舞蹈癥"樣表現(xiàn)）
   

  表2.專欄：脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)12型（特殊病例）

  病例

  一名48歲男性患者，主訴5年來逐漸加重的步態(tài)不穩(wěn)和雙上肢震顫。震顫進(jìn)展至嚴(yán)重影響書寫和飲水功能，需雙手支撐才能完成?；颊邅碜杂《華garwal族群，其母親、舅舅和外祖父均有類似震顫和步態(tài)不穩(wěn)病史。視頻1顯示其共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)（串聯(lián)步態(tài)障礙）及雙上肢姿勢(shì)性和意向性震顫。

  評(píng)論
  該患者具有Agarwal族群背景，表現(xiàn)為顯著震顫伴共濟(jì)失調(diào)及陽(yáng)性家族史，臨床高度提示SCA12?；驒z測(cè)證實(shí)其PPP2R2B基因存在CAG重復(fù)擴(kuò)增突變（SCA12致病突變）。除共濟(jì)失調(diào)步態(tài)外，震顫是其突出且困擾的癥狀。

  脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)12型的特征性表現(xiàn)

  特征	詳細(xì)描述
  流行病學(xué)	在印度Agarwal等特定族群中高發(fā)
  核心癥狀	震顫作為關(guān)鍵臨床特征（幾乎100%出現(xiàn)），常為首發(fā)表現(xiàn)
  震顫類型	最常見為上肢姿勢(shì)性（動(dòng)作性）震顫
  誤診風(fēng)險(xiǎn)	早期共濟(jì)失調(diào)可不顯著，易誤診為特發(fā)性震顫
  震顫特點(diǎn)	可單側(cè)起病并持續(xù)不對(duì)稱性發(fā)展
  靜止性震顫	常合并存在（伴或不伴運(yùn)動(dòng)遲緩），相關(guān)姿勢(shì)性震顫通常無"再出現(xiàn)"特征
  其他震顫形式	包括頭部震顫，以及較少見的發(fā)聲、頜部、舌部、口面部震顫和軀干蹣跚
  伴隨癥狀	多合并肌張力障礙（如肢體/頭部肌張力障礙性震顫）
  影像學(xué)表現(xiàn)	顯著大腦皮質(zhì)及小腦萎縮

  （注：表格采用雙欄布局，左側(cè)為分類特征，右側(cè)為具體描述，便于快速獲取關(guān)鍵信息。原文中的"BOX"框架改為更符合中文文獻(xiàn)的"專欄"形式，病例部分保留故事性敘述，特征部分采用結(jié)構(gòu)化呈現(xiàn)）
   

  因此，震顫是SCA12的核心臨床特征（幾乎見于所有患者），且可能作為共濟(jì)失調(diào)的先兆癥狀出現(xiàn)。在震顫為主導(dǎo)表現(xiàn)而共濟(jì)失調(diào)不顯著（如SCA12早期階段）的情況下，易被誤診為特發(fā)性震顫（ET）。SCA12患者通常存在串聯(lián)步態(tài)障礙，但這一特征若僅伴隨雙側(cè)上肢動(dòng)作性震顫，亦符合"ET疊加表型"的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，除詳細(xì)表型分析外，對(duì)特定族群患者需保持高度警惕并進(jìn)行基因確診。

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  各亞型震顫特征

  SCA14、SCA17、SCA18、SCA19(22)、SCA20

  亞型	震顫特征	伴隨癥狀	治療反應(yīng)
  SCA14	姿勢(shì)性手部震顫，或頭/軀干/下肢震顫	• 常伴肌張力障礙 • 可合并肌陣攣（上肢/軀干/頭部） • 帕金森綜合征（運(yùn)動(dòng)遲緩/步態(tài)凍結(jié)為主，少見靜止性震顫）	氯硝西泮對(duì)1例多灶性肌陣攣合并5–6 Hz軀干肌張力障礙性震顫（伴頸肌張力障礙）患者有效
  SCA17	• 346例系統(tǒng)綜述未發(fā)現(xiàn)純震顫表型 • 少數(shù)報(bào)道：精細(xì)姿勢(shì)性上肢震顫/ 雙側(cè)近端優(yōu)勢(shì)姿勢(shì)性肌張力障礙性震顫 • 帕金森綜合征患者中靜止性震顫罕見，264例PD隊(duì)列僅1例SCA17伴靜止性震顫	2/3患者存在帕金森樣癥狀	部分患者對(duì)金剛烷胺及左旋多巴有反應(yīng)
  SCA18	孤立性腭震顫伴聲音顫抖（無耳咔嗒聲或步態(tài)共濟(jì)失調(diào)）	MRI顯示下橄欖核肥大性變性伴小腦萎縮	—
  SCA19/22	• 上肢低頻不規(guī)則姿勢(shì)性震顫  • 1例先發(fā)頭部震顫（其母有頸部抽動(dòng)史） • 另1例表現(xiàn)為下肢震顫與步態(tài)不穩(wěn)	—	—
  SCA20	• 腭震顫（1.5–3 Hz，無耳咔嗒聲），可伴唇部同步震顫  • 上肢姿勢(shì)性/運(yùn)動(dòng)性震顫及頭部震顫	神經(jīng)影像學(xué)特征：孤立性齒狀核鈣化	—

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  SCA21、SCA27、SCA29

  亞型	震顫特征	關(guān)鍵伴隨表現(xiàn)
  SCA21	上肢動(dòng)作性（姿勢(shì)性/意向性）和/或靜止性震顫	• 成人表型：進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)±左旋多巴抵抗性帕金森綜合征 • 遠(yuǎn)端多微小肌陣攣/近端肌陣攣 • 1例伴上肢及頭部震顫者出現(xiàn)手部肌張力異常姿勢(shì)
  SCA27 （FGF14相關(guān)）	• SCA27A：兒童期起病的上肢高頻小幅姿勢(shì)性震顫（常為首發(fā)癥狀），運(yùn)動(dòng)/情緒應(yīng)激加重 • SCA27B（GAA重復(fù)擴(kuò)增）：16%出現(xiàn)姿勢(shì)性震顫 [88] • 可伴靜止性震顫（帕金森表型）	• 頭部震顫/口面部運(yùn)動(dòng)障礙 • 多微小肌陣攣（震顫突出者） • 1例頸肌張力障礙 • 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)患者常見上肢姿勢(shì)性震顫
  SCA29 （SCA15等位基因?。?/td>	動(dòng)作性（姿勢(shì)性/意向性）震顫	嬰兒期起病的運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩/認(rèn)知障礙伴小腦性共濟(jì)失調(diào)

  
   

  SCA 35、SCA36、SCA40、SCA42、SCA48、SCA50

  SCA35 患者常表現(xiàn)為上肢姿勢(shì)性震顫和意向性震顫。有時(shí)，SCA35 患者可觀察到肌張力障礙成分，表現(xiàn)為肌張力障礙性肢體震顫（伴有聲音和頭部震顫） 或頸部肌張力障礙。約 30% 的 SCA36 患者出現(xiàn)姿勢(shì)性震顫。
   
  SCA40 患者記錄到震顫顯性表型，表現(xiàn)為不對(duì)稱的上肢姿勢(shì)性震顫和意向性震顫，以及頭部左右震顫、聲音震顫和輕度共濟(jì)失調(diào)。該患者的母親也有輕度頭部震顫。其他關(guān)于 SCA40 的報(bào)道也提到了意向性震顫。伴有帕金森病表型的靜止性和動(dòng)作性震顫也有報(bào)道。一系列SCA40患者存在家族性共濟(jì)失調(diào)、震顫(上肢和頭部)、帕金森病和認(rèn)知障礙，提示其臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。SCA42患者報(bào)道了姿勢(shì)性震顫、靜止性震顫和頭部震顫（其中1例患者伴有頸部肌張力障礙）。靜止性震顫可能不伴有明顯的運(yùn)動(dòng)遲緩或肌強(qiáng)直。一名SCA42患者表現(xiàn)出靜止性震顫（尤其是頭部震顫）、共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙，其孿生姐妹也出現(xiàn)靜止性震顫。唑尼沙胺治療后，震顫癥狀得到顯著改善。 SCA48 中的運(yùn)動(dòng)障礙譜包括舞蹈癥 (62.5%)、帕金森病 (62.5%)、肌張力障礙 (37.5%) 和震顫 (37.5%) 。震顫可能是姿勢(shì)性肢體震顫、頭部震顫或舌側(cè)震顫 [108,109]。耐人尋味的是，SCA48 中的精神和認(rèn)知癥狀與運(yùn)動(dòng)障礙的配對(duì)提示其具有類似亨廷頓病的表型 。SCA 家族的最新成員是 NPTX1 相關(guān)共濟(jì)失調(diào)，也稱為 SCA50 (OMIM) 。它表現(xiàn)為肢體姿勢(shì)性震顫（1 例患者出現(xiàn)頭部震顫），并伴有肌陣攣。
   

  常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào) 2 型 (SCA7) 的震顫

  意向性震顫在 SCA7 中常見。姿勢(shì)性震顫也見于多項(xiàng)研究。在一項(xiàng)納入 71 例 SCA 7 患者的系列研究中，姿勢(shì)性震顫和帕金森病癥狀（約 20%）相似。其中一名患者出現(xiàn)頭部震顫。另一名患者出現(xiàn)眼部和腭部肌陣攣。
   

  常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào) 3 型的震顫

  SCA5、SCA6

  在一項(xiàng)納入 15 例 SCA5 患者的系列研究中，5 例出現(xiàn)意向性震顫，2 例出現(xiàn)靜止性震顫，且在動(dòng)作時(shí)更為明顯。嬰兒 SCA5 病例也可能出現(xiàn)意向性震顫。
   
  SCA6 患者同時(shí)出現(xiàn)姿勢(shì)性震顫和靜止性震顫。CRC-SCA 的研究表明，22% 的 SCA6 患者出現(xiàn)震顫，高于 SCA1 和 SCA3。SCA6 患者的動(dòng)作性震顫可能伴有肌陣攣。在 7 例 SCA6 患者中，3 例出現(xiàn)點(diǎn)頭震顫。有趣的是，一名接受胰十二指腸切除術(shù)的 SCA6 患者在接受麻醉和甲氧氯普胺治療后出現(xiàn)了頑固性頭部震顫。
  
  

  SCA15

  SCA15/SCA16 病例描述了上肢和軀干的姿勢(shì)性震顫以及頭部震顫?？傮w而言，46.7% 的病例出現(xiàn)震顫，主要為姿勢(shì)性或意向性震顫，靜息性震顫很少。約三分之一的患者出現(xiàn)頭部震顫。在 6.66% (4/60) 的散發(fā)性嬰兒期發(fā)病小腦性共濟(jì)失調(diào)患者中檢測(cè)到 ITPR1（與 SCA15 和 SCA29 相關(guān)的基因）錯(cuò)義突變。所有四例患者均出現(xiàn)手臂、頭部和軀干的姿勢(shì)性震顫。

   

  SCA23、SCA31、SCA37

  近30%的SCA23患者可出現(xiàn)震顫，其特征為上肢姿勢(shì)性震顫和頭部震顫。少數(shù)患者可出現(xiàn)靜止性震顫和頸部姿勢(shì)性震顫。SCA31通常表現(xiàn)為相對(duì)單純的小腦性共濟(jì)失調(diào)，少數(shù)（約4%）患者可出現(xiàn)震顫。一項(xiàng)關(guān)于5例伴有黑質(zhì)紋狀體多巴胺能功能障礙的SCA31患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中2例患者出現(xiàn)震顫。約30%的SCA37患者出現(xiàn)姿勢(shì)性震顫。
  
  

  脊髓小腦萎縮震顫的病理生理學(xué)

  震顫性震顫在震顫的病理生理學(xué)中呈現(xiàn)出多樣性（表1）。不同類型震顫的患病率在不同的震顫性震顫病例中有所不同，其中一些病例的震顫更為常見，例如SCA12（圖2）。雖然姿勢(shì)性震顫或動(dòng)作性震顫是最常見的表現(xiàn)，但一些震顫性震顫病例也表現(xiàn)為靜止性震顫和其他幾種震顫類型。

  
  
  

  表1. 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）中觀察到的震顫類型

  SCA亞型	姿勢(shì)性（動(dòng)作性）震顫	靜止性震顫	頭部震顫	其他類型震顫	備注
  1	++	+	–	舌、唇震顫	–
  2	+++	++	++	軀干、舌、唇、口周震顫；腭震顫；直立性震顫	• 伴典型帕金森特征者對(duì)左旋多巴有反應(yīng) • 姿勢(shì)性震顫患者共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展更快
  3	++	++	+	軀干震顫；直立性震顫	• "慢速震顫"對(duì)左旋多巴有反應(yīng) • 震顫與肌張力障礙相關(guān)
  5	++（以意向性為主）	+	–	–	–
  6	++	+	+	–	動(dòng)作性震顫可伴肌陣攣
  7	++（意向性和姿勢(shì)性）	+	+	眼性和腭肌陣攣（震顫）	–
  8	++	+	+	舌震顫；震顫與肌陣攣組合	可表現(xiàn)為帕金森綜合征表型（PD/PSP/CBS/MSA-C）
  10	+（意向性和姿勢(shì)性）	–	–	–	–
  12	++++	++	++	發(fā)聲、舌、頜、口面部、軀干震顫	• 震顫可為首發(fā)癥狀 • 常不對(duì)稱 • 可伴肌張力障礙（肌張力障礙性震顫、痙攣性發(fā)聲困難、頸肌張力障礙）
  14	++	–	+	軀干震顫；肌張力障礙性震顫（頸肌張力障礙）	伴肌陣攣（上肢/軀干/頭部）
  15/16	+++	+	++	軀干震顫	–
  17	+	+	–	–	震顫與肌張力障礙或帕金森綜合征相關(guān)
  18	–	–	–	腭震顫	僅個(gè)案報(bào)道（孤立性腭震顫）
  19/22	+	–	+	–	–
  20	+	–	+	腭、唇震顫	常見腭震顫
  21	++	++	+	–	–
  23	++	+	+	–	–
  27	+++	+	++	–	• 震顫可為首發(fā)癥狀 • FGF14相關(guān)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)常見姿勢(shì)性震顫 • 16%的FGF14 GAA-LOCA患者存在姿勢(shì)性震顫
  29	+++（意向性和姿勢(shì)性）	–	–	–	雖為SCA15等位基因病，但頭部震顫少見報(bào)道
  31	+	+	–	–	–
  35	++（意向性和姿勢(shì)性）	–	+	發(fā)聲震顫；肌張力障礙性肢體震顫（頸肌張力障礙）	–
  36	++	–	–	–	–
  37	++	–	–	–	–
  40	++（意向性和姿勢(shì)性）	+	+	發(fā)聲震顫	–
  42	+	+	+	–	報(bào)道伴頸肌張力障礙的肌張力障礙性頭部震顫
  48	+	+	+	舌震顫	–
  50（NPTX1）	+	–	+	–	震顫伴肌陣攣

  圖例說明：

  • + 罕見（或個(gè)案報(bào)道）

  • ++ 常見

  • +++ 非常常見

  • ++++ 幾乎總是存在

  • – 未見報(bào)道

  縮寫：
  SCA：脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)
  PD：帕金森病
  PSP：進(jìn)行性核上性麻痹
  CBS：皮質(zhì)基底節(jié)綜合征
  MSA-C：多系統(tǒng)萎縮小腦型
  GAA-LOCA：GAA重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)晚發(fā)型小腦共濟(jì)失調(diào)
  
  

  圖２：熱圖描繪了脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)中震顫的存在。

在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）中，震顫具有重要的病理生理意義，與小腦網(wǎng)絡(luò)相關(guān)聯(lián)，有助于進(jìn)一步確立小腦作為震顫主要驅(qū)動(dòng)因素的作用。雖然小腦-丘腦-皮層（CTC）環(huán)路在SCA震顫中處于核心地位，但包括基底節(jié)和紋狀體-黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)在內(nèi)的其他通路也可能參與其中（見圖3）。姿勢(shì)性震顫在SCA2、3、12、15（16）、27、29及其他幾種亞型中常見。小腦病變是SCA中的常見特征，其與動(dòng)作性震顫的關(guān)聯(lián)進(jìn)一步證實(shí)了小腦連接，尤其是CTC環(huán)路，在這類震顫中的作用。

在SCA12中，其表型與特發(fā)性震顫（ET）極為相似，神經(jīng)影像學(xué)顯示皮層和小腦萎縮明顯，功能性神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)皮層和小腦代謝減低的模式。通過對(duì)丘腦腹側(cè)中間核（Vim）進(jìn)行深部腦刺激（DBS）以調(diào)節(jié)CTC環(huán)路，已成功用于治療SCA2、SCA6和SCA31等亞型中的震顫。此外，靶向CTC通路的磁共振引導(dǎo)聚焦超聲（MRgFUS）技術(shù)改善了一名SCA12患者難治性上肢動(dòng)作性震顫。Vim與小腦和運(yùn)動(dòng)皮層之間的連接有關(guān)，Vim-DBS和CTC-MRgFUS在SCA中的積極效果與所提出的震顫網(wǎng)絡(luò)相一致。

另一個(gè)與震顫相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)是與下橄欖核（ION）相關(guān)的齒狀核-紅核-橄欖核環(huán)路。在SCA1、2和3等亞型中，已記錄到下橄欖核的受累，因此該網(wǎng)絡(luò)也可能參與SCA中的震顫活動(dòng)。然而，目前缺乏直接將其與SCA中震顫關(guān)聯(lián)的研究，因此這一觀點(diǎn)仍屬假設(shè)。有趣的是，一項(xiàng)涉及SCA3患者的齒狀核DBS初步試驗(yàn)顯示其對(duì)震顫有改善作用，但對(duì)共濟(jì)失調(diào)無明顯影響。這些關(guān)于SCA中震顫的潛在機(jī)制強(qiáng)調(diào)了小腦在其中所起的重要作用。

圖３：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA）中震顫的病理生理機(jī)制：小腦，主要通過小腦-丘腦-皮層（CTC）環(huán)路，在震顫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能功能障礙與SCA中的帕金森綜合征及靜止性震顫相關(guān)。SCA中的肌張力障礙性震顫還可能涉及基底節(jié)-丘腦-皮層通路。其他可能與SCA震顫相關(guān)的通路包括雙向的小腦-基底節(jié)連接，以及齒狀核-紅核-橄欖核環(huán)路。
 

在如SCA2和SCA3等亞型中可見伴隨靜止性震顫的帕金森綜合征，神經(jīng)影像學(xué)已顯示這兩種病變中存在紋狀體多巴胺能功能障礙。此類患者的靜止性震顫通常對(duì)左旋多巴有反應(yīng)，這表明小腦和基底節(jié)均存在功能障礙，并與“調(diào)光器-開關(guān)”模型中的靜止性震顫?rùn)C(jī)制相呼應(yīng) [141]。然而，關(guān)于SCA12中多巴胺能功能障礙的報(bào)道存在矛盾，一項(xiàng)研究在靜止性震顫存在的情況下仍觀察到正常的多巴胺能功能，這提示該類震顫可能具有不同的機(jī)制。SCA12中常見肌張力障礙，靜止性震顫可能具有肌張力障礙成分。小腦網(wǎng)絡(luò)似乎是SCA12中包括靜止性震顫在內(nèi)的多種震顫表現(xiàn)的主要病理生理基礎(chǔ)。

在SCA3、12、14、17、21、35和42等亞型中，可見肌張力障礙和肌張力障礙性震顫。除小腦外，基底節(jié)受累在多個(gè)SCA中也較為明顯。有趣的是，在一例SCA35患者中，Vim深部腦刺激（DBS）并未持續(xù)改善其肌張力障礙性手震顫。而在一例SCA17患者中，雙側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)核（GPi）DBS對(duì)肌張力障礙性肢體震顫的改善效果顯著。GPi刺激對(duì)一例SCA14患者的肌張力障礙性震顫也有部分療效。這些發(fā)現(xiàn)提示小腦與基底節(jié)環(huán)路均有參與，符合肌張力障礙性震顫中所提出的網(wǎng)絡(luò)級(jí)別假說，即涉及CTC環(huán)路與基底節(jié)-丘腦-皮層通路的廣泛網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)前研究強(qiáng)調(diào)小腦在肌張力障礙和肌張力障礙性震顫中的作用，且近期也有研究提出小腦與基底節(jié)之間存在直接的雙向連接。在此背景下，SCA12成為一個(gè)有趣的例證，盡管肌張力障礙性震顫常見，但尾狀核和殼核的萎縮尚未被證實(shí)，這進(jìn)一步支持小腦及其連接在肌張力障礙性震顫中的關(guān)鍵作用。

因此，SCA為研究小腦功能障礙對(duì)震顫影響提供了獨(dú)特機(jī)會(huì)。盡管其他結(jié)構(gòu)如基底節(jié)可能也有參與，小腦仍似乎是SCA中姿勢(shì)性震顫、靜止性震顫和肌張力障礙性震顫的核心基礎(chǔ)。要對(duì)SCA中的震顫進(jìn)行明確分類和機(jī)制定義，仍需大規(guī)模的現(xiàn)象學(xué)及病理生理研究。

佳學(xué)基因脊髓小腦萎縮基因檢測(cè)所檢測(cè)的基因列表

本表所列的基因只是部分基因，每一個(gè)基因會(huì)有多個(gè)位點(diǎn)，在本表中，佳學(xué)基因只列出一個(gè)位點(diǎn)做為代表。