人體表型與疾病表征基因檢測導讀

注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與許多其他精神疾病和特征共病。在《多動癥需要做的基因檢測及其臨床表現(xiàn)》中，佳學基因檢測基于假設生成方法，總結并解讀了關于這些共病遺傳結構的現(xiàn)有基因解碼數(shù)據(jù)。定量遺傳學基因解碼表明，遺傳因素在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與多種不同疾病和特征共病中起著重要作用?；谌蚪M關聯(lián)基因解碼的分子遺傳相關性以及基于多基因風險評分的基因解碼結果證實了這一普遍模式，但其效應估計值小于雙胞胎基因解碼的估計值。利用全基因組方法識別共病背后的特定遺傳變異和生物學途徑是佳學基因的特色。利用遺傳數(shù)據(jù)進行因果推斷的分析支持注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與共病之間存在因果關系，盡管在某些情況下發(fā)現(xiàn)的雙向效應表明存在復雜的關系。ADHD 與許多精神疾病和特征的共現(xiàn)可以從基因上解釋。

《多動癥需要做的基因檢測及其臨床表現(xiàn)》關鍵詞：

注意力缺陷多動障礙、共病性、多效性、跨疾病遺傳學、全基因組關聯(lián)基因解碼、遺傳相關性、多基因風險評分

1. 簡介

注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是持續(xù)的注意力不集中、多動和沖動行為。根據(jù) DSM-5 和 ICD-11 標準，ADHD 在 12 歲之前的兒童期發(fā)病，并可持續(xù)到成年期（精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊，2013 年；世界衛(wèi)生組織，2018 年）。在普通人群中，兒童和青少年的患病率估計為 5-6% ，成人約為 2.8%。ADHD 癥狀的臨床表現(xiàn)從兒童期到成年期會發(fā)生變化，兒童期明顯的多動會被成年期的內(nèi)心躁動和健談所取代?；加凶⒁饬θ毕荻鄤诱系K（ADHD）的成年人會持續(xù)出現(xiàn)注意力問題和組織混亂。盡管注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者的生活軌跡差異很大，但總體而言，這種疾病會增加功能性和社會心理障礙的風險，從而可能造成嚴重的個人和社會損失。ADHD 會影響日常生活的方方面面，包括學業(yè)成績、工作表現(xiàn)和人際關系。

近年來，多動癥（ADHD）越來越多地被概念化為注意力問題和多動/沖動維度的極端情況，且在普通人群中持續(xù)分布。雖然 DSM-5 或 ICD-11 中定義的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 存在與否的診斷閾值是臨床決策的必要條件，但對于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的病因、伴隨癥狀和后果的已知信息，與其說是診斷閾值上下的定性差異，不如說更符合這種癥狀嚴重程度的維度視角。

2. 合并癥

ADHD 經(jīng)常與其他疾病共病，包括精神疾病和非精神疾病。多達 70-80% 的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者在整個生命周期中都會合并精神疾病。ADHD 與一生中發(fā)生對立違抗性障礙（ODD；~45%）、品行障礙（CD；~20%）、人格障礙（成人高達 ~60%）、重度抑郁障礙 (MDD)/心境惡劣障礙（~40%）、雙相情感障礙（BD；~15%）、焦慮癥（~35%）、物質使用障礙（SUD；~25%）和飲食失調(diào)（~10%）之間存在密切關聯(lián)。此外，ADHD 與其他神經(jīng)發(fā)育障礙高度共病，例如自閉癥譜系（高達 ~65%）、閱讀障礙（高達 ~50%）和抽動障礙（~20%）。這里列出的障礙范圍并不詳盡，重要的是要注意，不同基因解碼對共病的估計差異很大，取決于所基因解碼的人群（例如，一般人群或注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者；兒童或成人）和使用的工具（例如，半標準化臨床或完全標準化的訓練有素的基因解碼人員訪談）。

除了上述障礙外，ADHD 癥狀嚴重程度還可能伴隨多種不屬于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 核心診斷標準的連續(xù)分布特征。例如，情緒失調(diào)問題，例如情緒波動、暴躁易怒等，經(jīng)常同時出現(xiàn)。此外，ADHD 患者通常在一個或多個認知領域表現(xiàn)不佳，包括注意力調(diào)節(jié)和執(zhí)行功能、獎勵和時間信息處理。

共病精神疾病的存在以及同時發(fā)生的情緒和認知問題的高分對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的結果有很大影響。此外，共病是導致該疾病從兒童期持續(xù)到成年的主要因素之一 。共病疾病的存在也會使注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的檢測、診斷和正確治療變得復雜。此外，ADHD 患者的共病情況與癥狀嚴重程度和損害更強以及死亡率增加密切相關。

鑒于臨床意義，了解注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與精神疾病及相關特征廣泛共病的原因至關重要。成年期常見疾?。葱木痴系K、焦慮癥和物質使用障礙）廣泛共病的一個可能解釋是注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 及相關情緒和認知特征的持續(xù)負擔，以及它們與日常生活中的社會心理和功能壓力源的聯(lián)系。或者，精神共病也可能是 ADHD、共病狀況以及相關情緒、認知和行為特征之間共同遺傳傾向的直接表現(xiàn)，而不是通過這些暴露而發(fā)病。例如，ADHD 與其他兒童早發(fā)性神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙 (ASD) 或閱讀障礙）的遺傳和表型共現(xiàn)表明存在共同的遺傳背景，盡管共同的遺傳責任也可能適用于成人發(fā)病的疾病 ?？紤]到注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者在日常生活中接觸到的社會心理和功能壓力源部分也是由遺傳因素驅動的，包括教育程度低、敢于冒險等等，在許多情況下兩種途徑的結合可能是最有可能的。

佳學基因檢測將回顧當前關于利用假設生成方法檢驗遺傳機制在ADHD與其他精神疾病及相關特征共現(xiàn)中的作用的基因解碼數(shù)據(jù)。本文結合定量遺傳雙胞胎基因解碼以及全基因組規(guī)模的分子遺傳學方法，探索常見和罕見遺傳變異的作用。顯而易見，一些共現(xiàn)疾病和特征比其他疾病和特征受到了更多的基因解碼關注。無論如何，該領域一致認為遺傳學在解釋ADHD與共病精神疾病和共現(xiàn)特征的關聯(lián)方面發(fā)揮著重要作用。

3.數(shù)量遺傳學

雙胞胎基因解碼表明，ADHD 的易感性很大程度上源于遺傳。最近估計 37 項注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 雙胞胎基因解碼的平均遺傳率為 74% 。如果基于交叉線人評分和臨床診斷的 ADHD，雙胞胎基因解碼表明兒童、青少年和成人的遺傳率相似，但僅基于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的自我報告評分時，遺傳率會下降至約 40%。雙胞胎基因解碼還表明，男性和女性的遺傳率以及注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的注意力不集中和多動沖動成分的遺傳率大致相似。重要的是，對于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的分類臨床定義和普通人群中注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀的連續(xù)測量，遺傳率也相似。

多項雙胞胎基因解碼已探討了遺傳因素對多動癥和精神共病的影響。最近一項多變量雙胞胎基因解碼的薈萃分析表明，多動癥癥狀與其他神經(jīng)發(fā)育障礙癥狀存在大量的遺傳重疊，也與其他外化和內(nèi)化障礙癥狀的更廣泛概念存在重疊（遺傳相關性 0.49–0.56）。大多數(shù)關于多動癥與神經(jīng)發(fā)育障礙重疊的定量遺傳學基因解碼都集中在自閉癥譜系障礙上；在這些基因解碼中，臨床和人口樣本都進行了檢查。英國一項對 6000 多對雙胞胎的基因解碼報告稱，在普通人群中，自閉癥樣特征和多動癥特征之間的遺傳相關性大于 0.50。一項對 16,858 對瑞典雙胞胎進行的基因解碼，由父母評定自閉癥和注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀，發(fā)現(xiàn)了更強的遺傳重疊，其中遺傳相關性為 0.80。最近的一項大規(guī)模家庭基因解碼 (N = 1,899,654) 也報告了臨床診斷的自閉癥和注意力缺陷多動障礙之間存在共同遺傳風險的證據(jù)，該基因解碼發(fā)現(xiàn)同卵 (MZ) 雙胞胎的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和自閉癥共病家族風險非常高（比值比 (OR) = 17）。這些疾病共病的風險隨著親緣關系的降低而降低（異卵 (DZ) 雙胞胎 OR = 4.33；同胞 OR = 4.59），正如遺傳介導的關系所預期的那樣。 Faraone 及其同事基因解碼了瑞典醫(yī)療登記數(shù)據(jù)中注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和智力障礙 (ID) 的遺傳關聯(lián)，模型擬合分析顯示，ADHD 和 ID 傾向之間 91% 的相關性歸因于遺傳因素。另外一些定量遺傳學基因解碼側重于外化癥狀，基因解碼表明注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與 ODD 癥狀、CD、反社會行為和物質使用問題存在遺傳重疊。很少有定量遺傳學基因解碼探討遺傳因素如何導致注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與內(nèi)化障礙和癥狀同時發(fā)生，但一項雙胞胎基因解碼表明，共同的遺傳因素解釋了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和抑郁癥之間的重疊。

除了基因解碼 ADHD（癥狀）與個體疾病或癥狀領域之間的遺傳重疊之外，人們對潛在的一般精神病理學因素的定量遺傳學基因解碼興趣日益濃厚，該因素可以捕捉包括注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 在內(nèi)的多種精神疾病的表型和遺傳共變。這些基因解碼表明，解釋方差在 10% 到 57% 之間。在這些工作的基礎上，最近的一項定量遺傳學基因解碼表明，在考慮了一般精神病理學因素后，ADHD 在遺傳上與神經(jīng)發(fā)育結構的聯(lián)系比與外化和內(nèi)化結構的聯(lián)系更緊密。

除了上述與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 同時發(fā)生的行為特征和精神障礙之外，數(shù)量遺傳學基因解碼還探索了遺傳因素如何影響注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與共病學習困難相關的認知表型之間的關聯(lián)。例如，發(fā)現(xiàn) ADHD（通過注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀或注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 診斷評估）與低智商 (IQ) 之間的關聯(lián)很大程度上是由于遺傳因素，而Faraone 等人（2017 年）發(fā)現(xiàn)，被診斷為智力殘疾 (ID) 的個體罹患注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的風險較高，并且與非智力殘疾個體的親屬相比，智力殘疾個體的親屬罹患注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的風險較高。一些雙胞胎基因解碼也證實，ADHD 的遺傳因素與數(shù)學和閱讀能力的遺傳因素相關。

綜上所述，定量遺傳學基因解碼表明，遺傳因素在ADHD與其他精神疾病及相關特征的共現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用。雖然此類分析可以估計遺傳因素的參與程度，但它們無法提供關于這種共現(xiàn)的潛在模型的信息，例如，一種疾病/特征是否會影響另一種疾病/特征的患病風險（垂直多效性），或者兩種疾病/特征背后的分子遺傳因素是否存在多效性（水平多效性）。下一節(jié)將回顧的全基因組分子基因解碼已為精神疾病的多基因特性提供了證據(jù)，并能提供有關這種遺傳重疊性質的更詳細信息。諸如孟德爾隨機化等衍生方法以及對全基因組關聯(lián)基因解碼 (GWAS) 結果的功能性解讀也開始為潛在的共病模型和機制提供一些啟示。

4.分子遺傳學

已經(jīng)對多動癥（ADHD）的常見和罕見遺傳變異進行了分子遺傳學基因解碼。最初的分析主要集中在根據(jù)該領域現(xiàn)有知識選擇的特定候選基因上。然而，本綜述強調(diào)不帶假設的分析，而是在更大規(guī)模上基因解碼基因組，例如全基因組關聯(lián)分析（GWAS）或全外顯子組測序基因解碼等。這些基因解碼不僅有助于佳學基因檢測了解注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的遺傳結構，還有助于佳學基因檢測了解其與其他精神疾病和表型的重疊，并且能夠識別導致重疊的個體遺傳變異和分子通路。

4.1. 常見變體

過去15年來，人們一直通過全基因組關聯(lián)基因解碼（GWAS）來基因解碼與ADHD相關的常見遺傳變異。通過精神病基因組學聯(lián)盟（PGC）與丹麥iPSYCH計劃的合作，在20,183名ADHD患者和35,191名對照者的樣本中，首次鑒定出12個全基因組顯著位點。這些常見變異（基于SNP的遺傳性）解釋的遺傳性比例約為22%。最近，基于來自 iPSYCH、deCODE genetics 和 PGC 的擴展數(shù)據(jù)，進行了一項新的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) GWAS 薈萃分析，分析的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 病例數(shù)量約為先前 GWAS 薈萃分析的兩倍（38,691 名注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者和 186,843 名對照），并且將全基因組顯著位點的數(shù)量增加到 27 個估計的基于 SNP 的遺傳率為 14%，低于Demontis 等人先前報告的結果。然而，當針對分離的隊列估計基于 SNP 的遺傳率時，iPSYCH 的結果（23%）與先前的結果一致，但 PGC（12%）和 deCODE（8.1%）的基于 SNP 的遺傳率較低。

這些基因解碼為 (a) 估計遺傳重疊、(b) 評估因果關系和 (c) 識別注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與其他精神疾病和特征之間的常見遺傳變異鋪平了道路。

4.1.1. 遺傳相關性和多基因風險評分

一種廣泛使用的評估ADHD與其他表型遺傳重疊的方法是估算遺傳相關性（rg），這可以估算兩種表型在基因組中遺傳效應的平均相關性。另一種方法是進行多基因風險評分（PRS）分析。在這種方法中，將來自高功效全基因組關聯(lián)分析（GWAS）的效應大小用作計算目標樣本中PRS的權重，隨后可以檢驗PRS是否與感興趣的結果相關。因此，結果可以估算多基因風險負擔（例如ADHD）與其他疾病/表型風險之間的關系。

通過評估全基因組的常見變異，ADHD 與許多疾病和特征表現(xiàn)出遺傳相關性（圖 1），包括與多種精神疾病顯著相關。相關性最高的是創(chuàng)傷后應激障礙 (PTSD; rg = 0.78 )、大麻使用障礙 (rg = 0.53)、可卡因使用障礙 (rg = 0.50)、MDD (rg = 0.45) 和 ASD (rg = 0.36)，而強迫癥 (OCD) 似乎是唯一一種與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 始終呈負相關的精神疾病 (rg = −0.17)。關于與 ASD 的相關性，值得注意的是，在相對同質的丹麥全國隊列中進行的分析顯示，相關性高達 rg = 0.50，當排除同時被診斷患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 ASD 的個體時，這一相關性仍然很高（rg = 0.40）。

目前，人們也開展了關于多動癥 (ADHD) 與行為特征之間遺傳相關性的基因解碼。普通人群中的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀與確診注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 之間的遺傳相關性非常高 (rg = 0.97)，這表明注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 可以被視為一系列癥狀中的最末端。此外，23andMe 已基于人群數(shù)據(jù)基因解碼了與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 核心癥狀相關的行為表型，結果顯示注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與延遲折扣（一種衡量獎勵處理能力的方法，傾向于折扣延遲獎勵的價值而非當前獎勵的價值；rg = 0.37）和沖動性（例如缺乏預謀；rg = 0.43）呈顯著的正遺傳相關。這些發(fā)現(xiàn)還表明，一般人群中注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 相關行為背后的生物學機制與被診斷為注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的個體的行為背后的機制存在重疊。

此外，最近有報道稱，兒童多動癥 (ADHD) 與攻擊行為之間存在很強的遺傳相關性 (rg = 0.74)，并且有報道稱，患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和共病破壞性行為障礙 (DBD) 的患者多動癥多基因風險評分 (PRS) (PRS-ADHD) 增加。此外，PRS-ADHD 還增加了發(fā)育性閱讀障礙的風險)。

關于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 SUD 以及相關物質使用行為之間共享遺傳學的信息非常廣泛，這與這些共病在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 中的高患病率相一致)。共享的遺傳背景可能涉及影響外化行為的變異，從而增加 SUD 風險，這與 Sanchez-Roige 等人的基因解碼一致，該基因解碼報告稱注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與藥物實驗呈正遺傳相關性 ( rg = 0.28 )。這項基因解碼表明，沖動型人格特質與物質使用和注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 在遺傳上相關，這表明沖動可能是導致這些精神疾病的內(nèi)表型。根據(jù)這一觀點，最近一項評估沖動在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病中的作用的基因解碼發(fā)現(xiàn)了一種具有高遺傳負荷的冒險多動亞型。此外，與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 呈負相關的認知表型相關的遺傳變異可能與 SUD 的易感性有關（見下文）。

也有報道稱，ADHD 與酒精依賴（rg = 0.44）或酒精濫用（rg = 0.35）之間存在正向遺傳相關性。然而，ADHD 與飲酒的遺傳重疊似乎表現(xiàn)出始終不同的模式。兩項基因解碼，一項基于英國生物樣本庫和 23andMe 隊列（N = 141,932），另一項基于百萬退伍軍人計劃的參與者（N = 274,424），調(diào)查了衡量酒精消費（AUDIT-C 分數(shù)）和酒精濫用（AUDIT-P 和酒精使用障礙 (AUD)）的遺傳結構。這些基因解碼發(fā)現(xiàn)，ADHD 與嚴重飲酒表型呈正遺傳相關性（rg = 0.23（AUDIT-P），rg = 0.37（AUD），但與酒精消費的連續(xù)測量呈負遺傳相關性（rg = −0.10；rg = −0.17（AUDIT-C））。由于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與認知能力指標呈負遺傳相關性（見下文），而飲酒與認知能力呈正遺傳相關性，因此可以假設注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和飲酒的共同遺傳成分涉及認知相關變異（即增加注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 風險但降低認知能力（從而減少酒精消費）的變異）。

除了與酒精相關的表型外，ADHD 還顯示出與吸煙相關表型（例如吸煙開始（rg = 0.41）、每日吸煙量（rg = 0.20））呈正遺傳相關性，與吸煙開始年齡呈負相關性（rg = −0.31），其中較低的分數(shù)反映了較早的開始年齡。據(jù)報道，與非法藥物使用（例如大麻使用（rg = 0.16）或如上所述的大麻和可卡因使用障礙）也存在顯著的遺傳相關性。PRS 分析支持這些遺傳相關性分析的結果。例如，在丹麥 iPSYCH 隊列中，PRS-ADHD 與大麻使用障礙的風險顯著相關（2387 例，48,985 例對照），在可卡因使用障礙的綜合數(shù)據(jù)中與可卡因使用障礙顯著相關（2085 例，4293 例對照），并且在英國生物庫樣本的 PRS-pheWAS 中與當前吸煙顯著相關（N = 334,976）。然而，值得注意的是，基因解碼發(fā)現(xiàn) PRS-ADHD 只能解釋所分析表型中一小部分的差異。此外，在 iPSYCH 隊列中（N = 13,116 名患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的個體），PRS-ADHD 與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 個體的 SUD 風險增加相關，并且在本基因解碼中，PRS-ADHD 僅解釋了表型中的少量差異，因為 0.2% 的共病 SUD 總體風險可歸因于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 多基因風險。
基因解碼對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 進行了 GWAS 薈萃分析，結果表明與認知特征相關的表型與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 存在一致的、顯著的負遺傳相關性（例如智力（rg = −0.41）、大學完成情況（rg = −0.54）、語言-數(shù)字推理能力（rg = −0.36）和受教育年限（rg = −0.53））。使用 GWAS Atlas 工具，并結合更新的、較近期的教育程度 GWAS 結果（N = 76,6345，不包括 23andMe；rg = −0.52），證實了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與受教育年限之間存在顯著的負相關性。有趣的是，最近的一項基因解碼剖析了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 ASD 之間共享和不同的遺傳結構，發(fā)現(xiàn) ASD-ADHD 之間共享責任的遺傳相關性對于其他精神表型而言很強，而 ASD-ADHD 區(qū)分遺傳責任與認知特征的相關性最強。

一些基因解碼還使用了Demontis 等人 (2019b)對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 進行的 GWAS 薈萃分析來估計 PRS 并探討常見注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 風險變異負擔對認知指標的影響。這些基因解碼發(fā)現(xiàn) PRS-ADHD 與執(zhí)行功能相關，因為 PRS-ADHD 與中國兒童和青少年的抑制控制顯著相關 (N = 963)。雖然本基因解碼未發(fā)現(xiàn)與工作記憶的關聯(lián)，但另一項基因解碼確實報告了 PRS-ADHD 與工作記憶的關聯(lián) (N = 514)；此外，第三項基因解碼發(fā)現(xiàn)，西班牙隊列兒童的 PRS-ADHD 與言語工作記憶之間存在聯(lián)系 (N = 1555 )。在 ALSPAC 隊列中，PRS-ADHD 還與語言相關能力有關 (N = 5919 )，并且與英國生物銀行樣本的 PRS-pheWAS (N = 334,976 ) 中的教育程度（大學學位）密切相關。在最新的 GWAS注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 薈萃分析中，在費城神經(jīng)發(fā)育隊列 (N = 4973) 中評估了 ADHD-PRS 與認知測量的關聯(lián)。 ADHD-PRS 與注意力和工作記憶等神經(jīng)認知領域呈負相關。

人們還基因解碼了大腦相關表型與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的遺傳重疊性。Klein 等人使用不同腦容量的 ENIGMA GWAS 報告了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與顱內(nèi)容積的遺傳相關性（rg = −0.22），其中與較小顱內(nèi)容積相關的遺傳變異與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 風險增加相關。已知與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 相關的皮層下腦容量均與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 沒有顯著的遺傳相關性。隨后對大腦皮層表面積和厚度表型進行的 ENIGMA 基因解碼也報告了與皮層總表面積呈負遺傳相關性（rg = −0.16），但與其他皮層表型無關。然而，通過 PRS 分析，PRS-ADHD 與兒童尾狀核體積較?。∟ = 1139）以及患有和不患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的兒童和青少年的總腦體積較小（N = 511）有關。

總體而言，流行病學基因解碼中關于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與精神疾病和特征的表型共現(xiàn)的證據(jù)（很大程度上）得到了基于遺傳相關性估計和 PRS 分析發(fā)現(xiàn)的遺傳關聯(lián)的支持。

4.1.2. 建立因果關系

了解注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和同時發(fā)生的精神疾病和特征之間是否存在因果關系并推斷這種因果關系的方向，可能在制定改善注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者生活的策略中發(fā)揮重要作用。在觀察性基因解碼中，由于混雜因素可能影響結果或可能存在反向因果關系，因此很難推斷因果關系。已經(jīng)開發(fā)出不同的策略來克服這些推斷問題（方框 1）。迄今為止，許多基因解碼評估了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和合并癥之間的因果關系，主要集中于 SUD 和吸煙相關特征。到目前為止，結果尚無定論。

框 1. 用于推斷因果關系的方法摘要。

具有多種測量方法的縱向設計避免了反向因果關系，但是在足夠大的樣本量中收集許多不同變量的數(shù)據(jù)成本非常高，并且未測量的混雜因素仍然是這些基因解碼中的問題。

雙胞胎基因解碼設計用于解釋可能影響潛在因果關系的因素，通過隱性控制雙胞胎中所有共同的因素，即使這些因素尚未測量。這類基因解碼的一個問題在于存在非共同的混雜因素，尤其是在這些因素同樣未測量的情況下。

隨機對照試驗(RCT) 通過將受試者隨機分配到不同組，并以此平衡各組間已測量和未測量因素的分布，從而避免了未測量混雜因素的影響。在 RCT 中，每個組會受到不同的處理，然后測量并比較每種處理的效果。這種設計避免了混雜因素和反向因果關系問題，但在某些學科中應用 RCT 時，存在明顯的倫理問題。

孟德爾隨機化(MR) 基于 RCT 設計。該技術利用遺傳變異，其等位基因在減數(shù)分裂期間被隨機分配給群體中的個體，從而創(chuàng)建兩組（在雙等位基因變異的情況下），其混雜因素的分布據(jù)稱是平衡的，類似于 RCT。在 MR 中，遺傳變異被用作工具變量（遺傳工具），作為暴露的替代變量，并測試其對結果的影響。只有當遺傳工具滿足以下假設時，與結果的顯著關聯(lián)才能為因果關系提供證據(jù)：i)與暴露具有穩(wěn)健關聯(lián)；ii)僅通過暴露與結果關聯(lián)； iii)影響暴露和結果的混雜因素相互獨立。目前，MR 尤其引人注目，因為它可以很容易地使用大規(guī)模遺傳基因解碼中不同個體組分析性狀的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行分析，而這些數(shù)據(jù)現(xiàn)已可用于廣泛的性狀。MR 分析面臨的挑戰(zhàn)主要與其所做的假設和對基因解碼結果的解釋有關。磁共振假設難以檢驗，因此，許多使用不同假設變體的磁共振方法應運而生，例如雙向磁共振或使用匯總效應估計的因果分析（CAUSE），旨在對不同類型的水平多效性更具魯棒性。一般建議是組合使用這些方法，并觀察結果的一致性。

潛在因果變量(LCV) 模型也采用了與雙向磁共振 (MR) 類似的方法，利用遺傳數(shù)據(jù)推斷因果關系，并避免由于水平基因多效性而產(chǎn)生的偏差。該方法采用兩個遺傳相關的性狀，并利用以下事實：如果性狀 1 對性狀 2 具有部分遺傳因果關系，則影響性狀 1 的大多數(shù) SNP 將對性狀 2 產(chǎn)生成比例的影響，反之則不然。

雙胞胎的縱向分析報告了關于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與吸煙、大麻和飲酒之間因果關系的相互矛盾的結果。Treur 等人報告了吸煙的影響，導致晚年注意力問題得分更高，而 Elkings 等人并未發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒或大麻濫用對以后注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的影響。此外，Elkings 等人也沒有發(fā)現(xiàn)注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與飲酒或大麻使用之間的因果關系，但隨后對同一樣本的基因解碼報告，成年早期注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者的物質問題增多，女性比男性更嚴重。

孟德爾隨機化 (MR) 基因解碼一直報告稱，ADHD 遺傳傾向與曾經(jīng)吸煙之間存在正向因果關系，以及相反方向的顯著影響。進行進一步后續(xù)分析的 Treur 及其同事在他們的 MR 分析中表明，水平基因多效性很有可能影響曾經(jīng)吸煙對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的影響這與最近的一項 MR 基因解碼一致，該基因解碼發(fā)現(xiàn)僅當使用注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 作為暴露因素時，當前吸煙才會產(chǎn)生顯著結果。在同一基因解碼中進行的潛在因果變量 (LCV) 分析提供的證據(jù)表明，吸煙的遺傳易感性是注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的因果關系，但反之則不然。關于每日吸煙量、戒煙、吸煙年齡和終生吸煙情況，使用 MR 的顯著結果顯示了預期的影響方向，即注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 會增加這些吸煙相關特征的風險。對于非重度吸煙者，ADHD 的遺傳易感性和過去吸煙情況也報告了雙向的負面影響，表明當被問及那些不是重度吸煙者的人時，他們過去吸煙的頻率較低。然而，沒有發(fā)現(xiàn)注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 遺傳傾向與尼古丁依賴之間存在因果關系的證據(jù)，作者認為這可能是因為證據(jù)力有限。

此外，使用 MR 報告稱，ADHD 遺傳傾向與終生大麻使用之間存在正向因果關系，反之亦然，但使用 LCV 未發(fā)現(xiàn)任何方向的因果關系。關于飲酒，使用 MR 發(fā)現(xiàn)的暗示性證據(jù)表明注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 遺傳傾向與酒精依賴之間存在正向因果關系，而沒有相反方向的證據(jù)，然而 LCV 提供了酒精依賴與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 之間存在因果關系的證據(jù)，而不是相反方向的證據(jù)。還對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和可卡因依賴以及非法藥物成癮進行了 MR 分析，但沒有顯著結果，這可能是因為這些基因解碼的樣本量仍然有限。

最近的一項基因解碼報告了 MR 分析以及雙向 MR 和 LCV 分析，并得出結論，整體垂直多效性（至少是單一因果方向）可能無法解釋注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和物質使用之間眾所周知的高共現(xiàn)率，而水平多效性或更復雜的表型因果關系可能是造成這種情況的原因。他們還指出，ADHD、吸煙相關行為、終生使用大麻和飲酒之間可能存在一定程度的周期性反饋回路，這種因果關系可以逃避 LCV 和雙向 MR，但仍可在一定程度上被其他 MR 方法檢測到。鑒于作者在基因解碼中使用了更有限的基因變異子集（在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 病例中報告的關聯(lián)的一半），佳學基因檢測不能放棄他們在 MR 分析中有限的功效來檢測上述基因解碼在相同數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)的關于每日吸煙量、戒煙和終生大麻使用的顯著發(fā)現(xiàn)。

一些基因解碼還評估了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與 MDD 或智力之間的因果關系。一項同時采用縱向設計和 MR 分析的基因解碼表明，ADHD 會增加晚年患抑郁癥的風險，這與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 遺傳傾向對隨后的 MDD 的因果關系一致。然而，作者的 MR 發(fā)現(xiàn)對于定義更廣的抑郁癥有所不同，相反方向的因果關系表明，廣義抑郁癥的遺傳傾向可能對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 產(chǎn)生因果關系。最近的一項 MR 基因解碼包括額外的敏感性分析，例如使用匯總效應估計值的因果分析 (CAUSE)，復制了 MDD 的這些發(fā)現(xiàn)。此外，已有證據(jù)表明，使用 MR 和雙胞胎的縱向設計可以發(fā)現(xiàn)注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和智力之間存在雙向負相關關系。

總體而言，現(xiàn)有基因解碼數(shù)據(jù)的結果尚無定論，且部分結果難以解釋。ADHD 與其他共病障礙之間的關系可能無法僅通過單向的簡單因果關系來解釋，而可能指向更復雜的關系。評估因果關系的不同方法各有優(yōu)缺點，需要不同的假設來支持；例如，未測量的混雜因素可能是縱向基因解碼中的問題，而水平多效性可能是 MR 基因解碼中的問題。在解釋結果時，還必須考慮基因解碼特征，例如樣本量；例如，MR 的陰性結果可能是由于識別遺傳變異的 GWAS 樣本量有限。近期有助于設計和解釋 MR 基因解碼的指南、評估因果關系的新方法以及跨不同方法和樣本對證據(jù)進行三角測量的其他基因解碼將有助于更好地理解注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與不良健康結果之間的時間關系。

4.1.3. 跨疾病分析

上述通過遺傳相關性和PRS分析基因解碼遺傳結構的基因解碼，利用常見的遺傳變異，清楚地表明ADHD與其他精神疾病和特征的共現(xiàn)至少部分基于遺傳變異。基因解碼人員現(xiàn)已開始通過跨疾病分析來識別潛在的個體遺傳變異。這些分析的摘要（詳見下文）如表1所示。

表 1.包括注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 在內(nèi)的跨疾病/特質基因解碼摘要。ADHD：注意力缺陷多動障礙；ASD：自閉癥譜系障礙；BD：雙相情感障礙；MDD：重度抑郁癥；SCZ：精神分裂癥；ANO：神經(jīng)性厭食癥；OCD：強迫癥；TS：圖雷特綜合征；DEP：抑郁癥；ALCH：酒精濫用；ANX：焦慮癥；PTSD：創(chuàng)傷后應激障礙；EA：教育程度；IQ：智商。

該領域由精神病基因組學聯(lián)盟跨疾病工作組于 2013 年發(fā)表的一項早期基因解碼啟動，該基因解碼在 33,332 例病例和 27,888 例對照中調(diào)查了五種精神疾?。ò?ADHD、ASD、精神分裂癥 (SCZ)、MDD 和 BD）之間的重疊情況（精神病基因組學聯(lián)盟跨疾病組，2013 年）。在這項基因解碼中，確定了四個全基因組顯著位點（靠近基因ITIH3、AS3MT、CACNB2和CAC-NA1C），其中前三個在模型選擇分析中也似乎與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 相關。通路分析表明鈣通道信號基因在這五種疾病中都發(fā)揮了作用。 PGC 跨疾病工作組的第二項基因解碼將跨疾病薈萃分析擴展到八種精神疾病（ADHD、ASD、SCZ、BD、MDD、Tourette 綜合征 (TS)、神經(jīng)性厭食癥 (ANO) 和 OCD）以及 232,964 例病例和 494,162 例對照。共鑒定出 146 個獨立的主要單核苷酸多態(tài)性 (SNP)；其中，109 個（75%）顯示出涉及八種疾病中的至少兩種的多效性效應。使用貝葉斯統(tǒng)計框架估計與每種疾病關聯(lián)的后驗概率，發(fā)現(xiàn) 109 個多效性基因座中有 17 個與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 以及至少一種其他疾病相關。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn) 11 個多效性基因座對不同疾病的風險表現(xiàn)出相反的影響。其中三個顯示與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 相關，一個在 SCZ 中呈現(xiàn)相反的效果，另外兩個在 ANO 中呈現(xiàn)相反的效果。最具多效性的 SNP 涉及RBFOX1，它編碼一種主要在神經(jīng)元中表達的剪接調(diào)節(jié)劑，參與神經(jīng)元遷移和突觸形成和DCC，它編碼一種在神經(jīng)發(fā)育過程中在軸突引導中起重要作用的蛋白質。更普遍的是，在多種腦組織中都觀察到多效基因表達的富集，特別是在神經(jīng)元中。這些多效風險位點富含參與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育調(diào)節(jié)和神經(jīng)元分化的基因。通過 109 個多效風險位點涉及的基因的時空基因表達模式在胎兒中期左右表現(xiàn)出表達峰值；出生后，基因表達逐漸增加，直至成年。

最近還報告了 2013 年發(fā)表的 PGC 基因解碼中對五種疾?。ˋDHD、ASD、SCZ、MDD 和 BD）進行的薈萃分析的更新，包括樣本量大幅增加?；?GWAS 多性狀分析 (MTAG) 方法，發(fā)現(xiàn)八個基因與五種疾病中的至少四種相關，分別是SORCS3、GABBR1、GLT8D1、HIST1H1B 、 HIST1H2BN 、 HIST1H4L 、 KCNB1和DCC。這些結果與上述更大規(guī)模的 PGC 八種疾病分析中報告的結果高度重疊。

在另一項包含 41,983 例病例和 51,311 例對照的基因解碼中，還對八種疾病的一個亞組，即在兒童期出現(xiàn)典型癥狀的疾?。ˋDHD、ASD、OCD 和 TS）的遺傳共享進行了基因解碼。通過基因組結構方程模型，基因解碼人員確定了 ADHD、ASD 和 TS 的共同因素。隨后，通過對這三種疾病進行基于 SNP 和基因的薈萃分析，他們分別確定了 7 個獨立的多效性位點和 18 個基因（包括ST3GAL3、MANBA、SORCS3、DUSP6、WNT3 和 XRN2等）。大多數(shù)結果在早期的八種疾病薈萃分析中并未觀察到，這表明它們在精神疾病的早發(fā)中發(fā)揮了作用?；赟NP和基因多效性分析的200個主要發(fā)現(xiàn)，進行富集分析，突出了與神經(jīng)元發(fā)育、軸突形成以及突觸結構和組織相關的通路，這些通路是最重要的通路之一。對多效性位點基因表達的組織特異性分析，顯著且主要地提示了額葉皮質、基底神經(jīng)節(jié)、下丘腦、小腦、杏仁核和海馬體。胎兒大腦似乎尤其與此相關。

最后，PGC 跨疾病工作組的最新基因解碼將跨疾病分析擴展至 11 種精神疾病。除了前一項基因解碼中的 8 種疾病外，還添加了以下疾?。簞?chuàng)傷后應激障礙、焦慮和酗酒問題。這項基因解碼主要關注跨疾病遺傳結構在基因組因素的病因、診斷和治療效用方面的有效性，確定風險機制是在疾病特定水平還是在更聚合的因素水平（例如在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 水平、潛在神經(jīng)發(fā)育因素水平或潛在一般因素水平）上起作用。該基因解碼的主要結論之一是，由 ADHD、ASD、PTSD 以及程度較小的 MDD 組成的神經(jīng)發(fā)育障礙因素在捕捉與外部生物行為特征的遺傳關系以及功能基因組和分子水平的分析方面無效。相反，在疾病特異性層面，佳學基因檢測觀察到與外部生物行為特征和個體SNPs相關的遺傳關聯(lián)存在強烈的異質性，尤其是在自閉癥譜系障礙（ASD）與包括注意力缺陷多動障礙（ADHD）在內(nèi)的其他神經(jīng)發(fā)育因素相關的疾病之間。因此，先前描述的跨疾病行為遺傳學發(fā)現(xiàn)（報告ASD與ADHD之間最強的相似性）并不適用于這些分子遺傳學發(fā)現(xiàn)，至少在常見變異方面是如此。近期行為和分子遺傳學基因解碼結果的不一致模式凸顯了進一步開展大規(guī)?？缂膊』蚪獯a的必要性。

除了跨多種疾病進行薈萃分析外，還對幾種注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病疾病組合進行了成對薈萃分析。最近的一項基因解碼通過對大型數(shù)據(jù)集進行跨疾病分析，調(diào)查了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 ASD 的共同遺傳風險，總計 34,462 例病例和 41,201 例對照。這項基因解碼確定了這些疾病共有的七個基因座，其中兩個之前并未被確定為注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 ASD 之間共有的。這兩個新的關聯(lián)位于 1 號染色體上的高度多效性的多基因位點（包括PTPRF、KDM4A、ST3GAL3和MIR6079）和4 號染色體上的MANBA基因位點。這兩個新的關聯(lián)也在對 ADHD、ASD 和 TS 的分析中得到確定。為了識別和確定假定的因果共享基因的優(yōu)先順序，作者進行了一項全轉錄組關聯(lián)基因解碼 (TWAS)，識別了MANBA、MOCS2和CCDC71基因。基于基因的分析突出了另外兩個新的候選基因（SORCS3和DUSP6），它們與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 ASD 的共同風險有關，也發(fā)現(xiàn)了這些基因。有趣的是，除了共享基因座之外，這項基因解碼還首次提供了區(qū)分這兩種疾病的幾種基因變異的證據(jù)。2017 年發(fā)表的一項基因解碼報告了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 BD 之間的基因重疊，這得到了臨床和流行病學基因解碼的有力支持。由于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的樣本量仍然有限，觀察到兩個全基因組顯著的多效性基因座，靠近基因CEP85L和TAF9BP2?；谠缙诎l(fā)病年齡限制 BD 樣本，在ADCY2基因附近發(fā)現(xiàn)了一個顯著的多效性位點。第二項基因解碼利用了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 BD 的更大樣本量，并確定了五個共同位點（靠近基因EMCN、NPAS3、RP11 – 6N13.1、RP1 – 84O15.2和CTC-447K7.1）。

除了識別與至少一種其他精神疾病具有多效性的基因之外，人們也越來越多地探索注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與多種行為和大腦特征之間的遺傳相關性的潛在變異。第一個例子是兩項基因解碼，它們確定了與 ADHD、教育程度 (EA) 和/或智力有關的變異。在第一項基因解碼中，他們基于 3000 多名患者的數(shù)據(jù)，在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 EA 的連接分析中觀察到三個共享基因座（KDMA4，它靠近已知的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 風險基因座中的ST3GAL3和PTPRF 、 PINK1和MEF2C）。正如預期的那樣，基于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 EA 之間的負相關性，對于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 EA 觀察到每個基因座關聯(lián)信號最強的三個變異的相反效應方向。同一作者采用相同設計進行的最新基因解碼受益于現(xiàn)在可用于 ADHD（來自 2019 年 GWAS）和 EA（842,499 人）的樣本量大大增加，作者還納入了智力數(shù)據(jù)（269,867 人）。該基因解碼確定了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與 EA 和/或智力之間共享的 30 個基因座（接近基因CALN1、FOXP1、FOXP2、MEF2C、PTPRF和SORCS3等）；在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和 EA 中觀察到 24 個基因座，其中 7 個對兩種表型都是新的，在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和智力中觀察到 15 個基因座，其中 4 個是新的。其中 9 個基因座與所有三種表型均有關聯(lián)。有趣的是，盡管注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與這兩種特征總體上呈負遺傳相關性，但在單個共享基因座中卻觀察到相反和一致的效應方向。在一項分析中，作者使用 2019 年注意力缺陷多動障礙 (ADHD) GWAS 和 32,330 名報告使用大麻的個體的數(shù)據(jù)，檢查了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和終生使用大麻之間的遺傳重疊，發(fā)現(xiàn)了兩個多效性 SNP 以及多效性基因WDPCP和ZNF251。

就ADHD風險變異與腦成像特征的多效性而言，迄今為止的分析僅限于樣本量足夠大的全基因組關聯(lián)分析（GWAS）的腦結構特征。最近的一項基因解碼利用ENIGMA皮層下灰質體積全基因組關聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現(xiàn)了ADHD與多種腦特征之間遺傳共通性的遺傳變異。基因解碼發(fā)現(xiàn)兩個基因位點與ADHD風險和顱內(nèi)容積均相關，一個位于15號染色體（SEMA6D），另一個位于16號染色體（基因間）。另外還確定了四個與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 相關的基因位點，以及杏仁核（3 號染色體，基因間）、尾狀核（5 號染色體，LINC00461）和殼核（15 號染色體，SEMA6D和 2 號染色體，基因間）的體積。雖然結果仍然有限，但此類基因解碼未來可能會告訴佳學基因檢測從基因到涉及大腦結構和功能網(wǎng)絡的疾病的生物學途徑。最近發(fā)表了一種朝這個方向發(fā)展的有趣新方法：以在各種精神疾病中觀察到的大腦皮質厚度改變情況為出發(fā)點，作者采用虛擬組織學方法來識別與個體疾病以及通過皮質改變和遺傳學相關的疾病組有關的基因共表達模塊。對于 ADHD，星形膠質細胞、CA1 錐體神經(jīng)元和小膠質細胞特有的基因表達譜呈負相關。同一組細胞類型特有的基因表達譜也與六種精神疾病的大腦結構的主要成分相關。

縱觀本節(jié)所描述的基因解碼，很明顯，基于創(chuàng)新統(tǒng)計和生物信息學方法整合大型國際數(shù)據(jù)源可以增強佳學基因檢測對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 及其共病精神障礙和特征所涉及的生物過程的理解，并有助于闡明所涉及的大腦網(wǎng)絡和細胞類型。

4.2. 稀有變體

如上所述，基于雙胞胎基因解碼的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 總遺傳率 (74%)與基于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) GWAS 中分析的常見變異估計的 SNP 遺傳率 (14–22%) 之間存在差異，這表明罕見變異盡管在人群中個別出現(xiàn)頻率不高，但可能在該疾病中發(fā)揮額外作用，因為它們通常具有更大的效應大小。盡管注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 具有高度遺傳性和多基因性，但與許多其他類似的遺傳性和多基因疾?。ò?SCZ、ASD 和 ID）相比，罕見突變受到的關注相對較少。盡管如此，人們已在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 中基因解碼了稀有拷貝數(shù)變異 (CNV) 多年，越來越多的基因解碼使用外顯子組芯片方法或全外顯子組測序 (WES）?；蚪獯a結果支持與ADHD以及其他常與ADHD共病的精神和神經(jīng)發(fā)育障礙（例如ASD）相關的罕見變異的多效性。目前尚無基因解碼關注與ADHD相關的認知特征（除智力殘疾（ID）中的低智商外）。

對 CNV 的基因解碼首次為了解注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 與其他疾病之間罕見變異重疊程度提供了線索。一項對約 300 個有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 兒童的親子三重奏的基因解碼發(fā)現(xiàn)了 14 個較大的（>200 Kb）新生 CNV，其突變率是對照組的四倍，與 ASD、SCZ 或 TS 中觀察到的突變率相似。其中四個 CNV 此前已被證明與其他神經(jīng)發(fā)育障礙有關（ASD、SCZ、TS 和發(fā)育遲緩/智力障礙）。另一項針對 6000 名患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的兒童和成人的基因解碼優(yōu)先考慮了罕見和常見 CNV 中的 26 個基因，其中 5 個基因顯示與 8 種精神疾?。ˋDHD、ASD、SCZ、BD、MDD、ANO、TS 和 OCD）的綜合測量存在基因關聯(lián)）。最后，一項針對 30 個患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的親子三人組的基因解碼合并了通過 WES 識別的 SNV 和 CNV 數(shù)據(jù)，結果表明，平均而言，攜帶遺傳性 SNV/CNV 變異的兒童合并癥的數(shù)量是攜帶新發(fā)變異的兒童的兩倍，盡管由于樣本量較小，這些只是初步結果。

最近，WES 基因解碼開始提供與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病有關的 SNV 的信息。首先，一些基因解碼將注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 患者的樣本與患有其他精神或神經(jīng)發(fā)育障礙的患者的樣本進行了比較，以檢測多效性影響。例如，一項對 8000 名患有 ASD 和/或注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的兒童和 5000 名對照者的 WES 基因解碼表明，這兩種神經(jīng)發(fā)育障礙具有相似的進化受限蛋白質截短變異負擔，并且這些變異出現(xiàn)在相似且重疊的基因集中。這項基因解碼中最重要的跨疾病發(fā)現(xiàn)是MAP1A，這是一種在大腦中高度表達并參與神經(jīng)元微管組織此前，在 ASD 和 SCZ 中也報道過該基因存在過量的錯義變體 (即導致蛋白質氨基酸轉換的變體)。GRIN2B編碼谷氨酸受體超家族的一個成員，參與興奮性突觸傳遞，在患有注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的患者和其他神經(jīng)發(fā)育障礙（包括 ASD、SCZ、發(fā)育遲緩或語言障礙）的受試者中，通過 Sanger 或下一代測序 (NGS) 基因解碼發(fā)現(xiàn)該基因發(fā)生了突變。最后，一項針對 100,000 名參與者（包括 ADHD、SCZ、BD 和 ID）的 13 個數(shù)量性狀和 10 種疾病的 WES 基因解碼揭示了蛋白質截斷變體 (PTV) 的跨疾病富集，這些變體發(fā)生在 PTV 不耐受基因 (PI-PTV ) 中。有趣的是，患有多種神經(jīng)發(fā)育或精神疾病的患者表現(xiàn)出更顯著的PI-PTV富集，而這種富集并非由任何單一疾病驅動。這表明，PI-PTV整體上可能具有多效性，可能影響一些與多種神經(jīng)發(fā)育和精神疾病風險相關的核心中間表型。盡管本基因解碼不能排除某些基因具有疾病特異性效應。

SNV 與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病相關的第二個證據(jù)來源是系譜基因解碼，這些基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶特定基因罕見突變的個體同時存在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和其他精神疾病或特征。在許多情況下，這些系譜是根據(jù)其他非精神疾病確定的。通過這種方式可以識別出以下幾種基因：注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和自閉癥 (ASD)（YWHAZ）、注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、強迫癥 (OCD)、攻擊行為、智力殘疾 (ID)、語言障礙、面部特征畸形和癲癇 ( PACS1）、注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、智力殘疾和先天性白內(nèi)障 ( KCNA4） 、伴有綜合征性視網(wǎng)膜色素變性的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和智力殘疾 ( SCAPER）、注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、學習困難、精細運動發(fā)育遲緩和多種先天性異常 ( ASH1L）、注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、自閉癥和失眠 ( CRY1），以及注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、全面發(fā)育遲緩、小頭畸形、語言遲緩和畸形特征（STAG2）。

如上所述，目前有報道將幾種基因和通路中的罕見和常見遺傳變異與（相同或不同的）精神疾病聯(lián)系起來。因此，開發(fā)能夠整合不同類型遺傳變異數(shù)據(jù)的方法可能會最大限度地提供有關基因共享在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 及其合并癥中的作用的信息。第一項旨在進行此類整合的基因解碼使用了一種簡單的跨疾病設計來調(diào)查 ID 和注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 之間的基因共享：基于在診斷環(huán)境中評估的導致 ID 的罕見變異的基因列表，作者調(diào)查了這組基因中的常見變異是否與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 相關。他們確實在兩個獨立樣本中發(fā)現(xiàn)整個基因組存在顯著關聯(lián)。最密切相關的基因是ST3GAL3、TRAPPC9和MEF2C。在果蠅模型中，后兩個基因已被證實與ADHD樣行為有關，而ST3GAL3基因在該模型生物中尚無同源物。未來基于全基因組測序的基因解碼將使佳學基因檢測能夠使用更復雜的整合方法。

從上述關于罕見變異的基因解碼來看，目前尚無關于ADHD共病分子通路的清晰圖景。然而，根據(jù)佳學基因檢測目前所知，大多數(shù)通過罕見變異導致ADHD的基因似乎并非ADHD所特有，也會導致其他精神和神經(jīng)發(fā)育障礙。未來使用更大樣本量和結合常見變異和罕見變異的新方法進行的基因解碼將有助于闡明這一圖景。

5.佳學基因的一一步工作計劃

本文回顧了遺傳因素在ADHD與其他精神疾病及相關特征共病中的作用證據(jù)。佳學基因檢測重點關注假設生成方法，涵蓋定量遺傳雙胞胎和家族基因解碼，以及針對常見和罕見基因變異的全基因組分子遺傳學基因解碼。本文未考慮針對特定候選基因或變異的假設驅動型基因解碼。

定量遺傳學基因解碼表明，遺傳因素與多動癥（ADHD）與不同精神疾病和特征的共現(xiàn)相關。全基因組分子基因解碼及其衍生方法提供了關于觀察到的遺傳重疊性質的信息。具體而言，全基因組關聯(lián)分析（GWAS）能夠利用常見的遺傳變異來評估ADHD與這些共現(xiàn)疾病和特征的分子遺傳重疊。此類基因解碼表明，ADHD與多種精神疾病之間存在顯著的遺傳相關性，其中PTSD、SUD、MDD和ASD的相關性最高，此外還存在一些相關的特征，例如攻擊性或酒精相關的表型。

跨疾病 GWAS 還能識別注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 和共病障礙/特征中常見的遺傳變異。這些基因解碼與其他類型的大規(guī)模數(shù)據(jù)源相結合，也開始通過強大的統(tǒng)計和生物信息學方法提供有關注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 及其共病所涉及的大腦區(qū)域和細胞類型的信息。一些已被確定為疾病之間共享的遺傳變異對一種疾病表現(xiàn)出增加風險的作用，而對另一種疾病則表現(xiàn)出保護作用。無論所涉及疾病之間的整體遺傳相關性是正向還是負向，都可以觀察到這種現(xiàn)象。同樣，在具有總體負遺傳相關性的疾病對中，可以觀察到變異與疾病的同向關聯(lián)。這表明佳學基因檢測計算的遺傳相關性僅提供了兩種表型之間遺傳關系的粗略估計。最近開發(fā)的考慮局部差異的方法可能會在不久的將來顯著改變佳學基因檢測目前對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 及其共病疾病和特征的遺傳相關性的估計。

雖然共同遺傳因素在ADHD共病中無疑發(fā)揮著重要作用，但不同的模型可能能夠解釋基因解碼數(shù)據(jù)中報道的遺傳相關性。為此，佳學基因檢測還回顧了用于確定因果關系的不同方法，包括縱向雙胞胎分析、磁共振基因解碼和LCV分析。雖然迄今為止，區(qū)分諸如水平多效性和垂直多效性等可能性已被證明頗具挑戰(zhàn)性，但此類方法相對較新，且方法開發(fā)仍在進行中。

雖然本綜述側重于當前關于無假設方法的基因解碼數(shù)據(jù)，但一些基因已通過候選基因關聯(lián)基因解碼得到廣泛基因解碼，結果顯示它們與不同的精神疾?。ò?ADHD）呈正相關。然而，除少數(shù)情況外，這些結果尚未通過 GWAS 重復，這引發(fā)了一些問題：這些基因的改變實際上如何與精神疾病存在因果關系，也引發(fā)了一些問題：全基因組顯著性對于指明因果變異的價值。與多巴胺能和血清素能神經(jīng)傳遞相關的基因就是這方面的例子，它們由于在調(diào)節(jié)情緒功能和認知過程中發(fā)揮的重要作用，已通過候選基因基因解碼得到廣泛基因解碼。最近的一項基因解碼使用 GWAS 數(shù)據(jù)并應用基于基因的分析和通路分析，支持這些系統(tǒng)在幾種精神疾?。ò?ADHD）中的多效性貢獻。

除了目前在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 及其幾種合并癥中發(fā)現(xiàn)的常見遺傳風險變異外，針對罕見變異的基因解碼也支持存在與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 以及經(jīng)常與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 合并癥的其他疾病相關的多效性罕見變異。然而，常見和罕見遺傳變異在注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 合并癥中的綜合作用目前尚不明確，因為對其中一種或另一種遺傳變異的分析基本上是孤立進行的。這是因為佳學基因檢測仍然缺乏具有兩種數(shù)據(jù)類型的足夠樣本量來進行有意義的整合。神經(jīng)發(fā)育障礙中此類整合的第一個例子開始出現(xiàn)在基因解碼數(shù)據(jù)中，例如解密發(fā)育障礙 (DDD) 隊列，但（負擔得起的）全基因組測序 (WGS) 的出現(xiàn)可能會在不久的將來允許更優(yōu)雅的方法。鑒于新數(shù)據(jù)表明，身高和體重指數(shù)的“缺失遺傳性”存在于低頻遺傳變異中，而這些變異目前評估的常見遺傳變異尚未得到很好的標記，這一點尤為重要。這些發(fā)現(xiàn)是否適用于ADHD及其共病障礙，還有待未來基因解碼。

此外，基于全基因組關聯(lián)基因解碼 (GWAS) 數(shù)據(jù)進行的關聯(lián)基因解碼 ( Fernàndez-Castillo 等人，2021)表明，與單基因疾病（在 OMIM 數(shù)據(jù)庫中識別）相關的基因，如果表現(xiàn)出注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀，則會導致多基因注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 及其共病。有趣的是，這項基因解碼中發(fā)現(xiàn)的許多孟德爾遺傳疾病，均由單個基因的罕見變異引起，除了注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀（即攻擊性行為、焦慮、強迫癥和自閉癥譜系障礙）外，還會出現(xiàn)與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病的疾病。

常見變異與罕見變異的整合最終也將帶來更有意義的生物學見解。目前，跨疾病分析中描述的風險變異通常尚未映射到分子細胞通路上，因此，從機制的角度來看，目前的數(shù)據(jù)尚不足以提供最大程度的信息?？缂膊∽儺愂欠駮黾宇净季窦膊〉目傮w風險，還是僅對特定的疾病組合具有特異性，目前尚無法充分解答。

分子遺傳學基因解碼的結果還不能解釋行為遺傳學或流行病學基因解碼中發(fā)現(xiàn)的共病水平。一個部分解釋，尤其是對于罕見變異，是迄今為止使用的樣本量不足。此外，當前的基因解碼尚未系統(tǒng)地評估共病在多大程度上可以由共同的環(huán)境風險因素或共同的基因與環(huán)境的相互作用來解釋。這里的一個復雜問題是基因-環(huán)境相關性：ADHD 的行為后果可能導致不同的環(huán)境暴露，從而導致共病，而這在遺傳學基因解碼中沒有得到充分反映。基因-環(huán)境相互作用的一個例子與 SUD 有關，其中注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的沖動癥狀可能導致冒險行為，這反過來可能導致更早或更多地接觸（尤其是非法）藥物。同樣，反復暴露于壓力之下或經(jīng)歷失?。ㄔ诮逃I域、職業(yè)領域或戀愛領域）可能會通過環(huán)境途徑增加患抑郁癥的風險。測量表觀遺傳對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病的貢獻可能為未來提供一個有趣的途徑，以進一步理解環(huán)境對注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 結果和共病的貢獻。

如上所述，對于許多基因解碼設計而言，目前可用于注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 遺傳學基因解碼的樣本量仍然相對有限。通過 PGC 和 iPSYCH 等國際合作，越來越多的數(shù)據(jù)正在涌現(xiàn)。此外，表型基因解碼和遺傳學基因解碼均表明，臨床診斷的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 是整個人群中普遍存在的行為特征/癥狀的極端表現(xiàn)，并且這些癥狀與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的臨床表現(xiàn)相同的遺傳因素相關。這為利用人群樣本進行注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病遺傳學基因解碼提供了絕佳的機會。隨著越來越多的大規(guī)模人口基因解碼的開展，例如英國生物樣本庫、百萬退伍軍人計劃和佳學基因檢測所有人，這應該有助于佳學基因檢測在未來幾年對生物學基礎的理解取得重大進展。值得注意的是，越來越多的數(shù)據(jù)集除了表型和遺傳數(shù)據(jù)外，還收集環(huán)境數(shù)據(jù)，這將促進綜合分析。然而，這其中的一個關鍵瓶頸是對此類隊列中的注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀的表型分析。由于許多基因解碼人員仍然認為注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 是次要的，因此很難說服那些負責為此類隊列開發(fā)表型分析電池的人優(yōu)先考慮注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 癥狀表型分析。如果不改變這種情況，ADHD 基因解碼將無法從新隊列中受益，就像其他精神疾病和特征的基因解碼一樣。改變這種狀況應該是所有參與注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 基因解碼的科學家的首要任務。

在臨床應用方面，由于可解釋的變異性較低，利用遺傳數(shù)據(jù)治療注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 共病仍有很長的路要走。目前，遺傳學基因解碼首次為了解精神疾病的分子結構提供了令人著迷的視角。雖然可解釋的變異百分比太低，不足以用于診斷，但新一波的 GWAS 為共病臨床基因解碼提供了驗證，因此有助于教育臨床醫(yī)生和患者。隨著 (1) 樣本量（尤其是共病病例）的增加，(2) 對不同形式的風險變異（常見和罕見）的分析和整合，以及 (3) 使用更復雜的生物信息學和機器學習方法，(4) 結合低成本高通量遺傳分析的快速發(fā)展，遺傳數(shù)據(jù)似乎有可能用于診斷、預后和/或預測治療反應。因此，臨床醫(yī)生必須了解當前的知識水平，并接受培訓，以便將來將其整合到診斷和治療決策樹中；二級和三級預防，例如預防注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 病例中的物質使用或肥胖，可能在此具有特殊意義。