疑似特發(fā)性震顫為什么要做基因檢測？

特發(fā)性震顫（Essential Tremor, ET）是一種常見的運(yùn)動障礙，其主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)上肢的姿勢性或運(yùn)動性震顫，盡管這種震顫也可能擴(kuò)展至身體的其他部位，如下頜或頭部。特發(fā)性震顫（Essential Tremor, ET的典型表型是在主動運(yùn)動過程中表現(xiàn)出的震顫，震顫頻率通常介于4到12 Hz之間，且常呈輕度的不對稱性。除運(yùn)動癥狀外，特發(fā)性震顫（ET)患者還可能伴隨多種非運(yùn)動表現(xiàn)，包括快速眼動（REM）睡眠行為障礙、認(rèn)知功能下降、感覺異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及抑郁等。

在成年人中，特發(fā)性震顫（ET)是最為常見的運(yùn)動障礙之一，其發(fā)病年齡可從兒童期一直延續(xù)到老年。目前認(rèn)為，環(huán)境因素對特發(fā)性震顫（ET)的影響相對有限。一些潛在的環(huán)境危險因素包括β-咔啉生物堿、咖啡因、酒精（如哈爾曼）、殺蟲劑、鉛和其他重金屬的攝入或暴露。相反，一些研究則表明，抗氧化劑攝入以及吸煙可能在一定程度上對ET具有保護(hù)作用特發(fā)性震顫（ET)。不過，在所有可能的影響因素中，最被廣泛接受的危險因素是家族史和年齡的增長。

目前，基因解碼已經(jīng)揭示了特發(fā)性震顫（ET)的確切病理生理機(jī)制。盡管某些環(huán)境因素可能在特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)生中扮演一定角色，但越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素同樣對特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)病風(fēng)險具有顯著影響。家系研究和雙胞胎研究揭示了特發(fā)性震顫（ET)具有明顯的遺傳傾向，而候選基因關(guān)聯(lián)研究（Candidate Gene Association Studies, CGAS）和全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了與ET相關(guān)的多個遺傳變異，支持了遺傳在ET發(fā)病機(jī)制中的重要性。

方法-基因解碼識別和選擇

在 PubMed 中搜索了用英語撰寫的符合條件的基因解碼。佳學(xué)基因檢測搜索了從 PubMed 創(chuàng)建之初到 2019 年 7 月有關(guān)特發(fā)性震顫（ET)和基因變異的人類基因解碼文章。使用的術(shù)語是“特發(fā)性震顫”和“多態(tài)性”作為自由詞。完整的搜索算法可以在支持文件 1中訪問。最后一次搜索 PubMed 是在 2019 年 7 月 20 日。此外，佳學(xué)基因檢測還掃描了檢索到的文章的參考文獻(xiàn)列表，以查找補(bǔ)充的符合條件的文章。圖1描繪了納入基因解碼的選擇過程流程圖。佳學(xué)基因檢測納入了 1997 年至 2019 年期間發(fā)表的文章。

佳學(xué)基因檢測從每項(xiàng)基因解碼中盡可能提取以下數(shù)據(jù)：1）作者，2）出版年份，3）人口種族，4）病例和對照數(shù)量，5）疾病發(fā)病年齡，6）檢查平均年齡，7）性別分布，8）基因型變異，9）參與者的家族史，10）診斷評估，11）多重比較校正，12）哈迪-溫伯格平衡（HWE）評估。

佳學(xué)基因檢測對LINGO1 rs9652490、LINGO1 rs11856808、SLC1A2 rs3794087、STK32B rs10937625 和PPARGC1A rs17590046 進(jìn)行了薈萃分析。佳學(xué)基因檢測納入了來自 CGAS 的數(shù)據(jù)。來自 GWAS（非發(fā)現(xiàn)階段或后續(xù)階段）的數(shù)據(jù)未被納入。使用 Cochran's Q 和 I2 指數(shù)計算異質(zhì)性。如果異質(zhì)性較高（PQ < 0.10 和/或 I2 > 75%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。否則，使用固定效應(yīng)模型。在可能的情況下，使用 Egger 檢驗(yàn)來評估出版偏倚，p < 0.10 提示存在出版偏倚。使用 Review Manager (RevMan) 5.3 版軟件 ( http://tech.cochrane.org/revman )計算等位基因模型的關(guān)聯(lián)度，以 p < 0.05 作為統(tǒng)計學(xué)顯著閾值。如有必要，可從給出的百分比數(shù)據(jù)重新計算等位基因計數(shù)。對于 LINGO1 rs9652490 和 Vilarino-Guel 等人的基因解碼的分析，佳學(xué)基因檢測僅納入了較大基因解碼的數(shù)據(jù)，以避免可能的重疊。佳學(xué)基因檢測還通過每次省略一項(xiàng)基因解碼對 LINGO1 rs9652490 進(jìn)行了敏感性分析，以檢查每項(xiàng)單獨(dú)基因解碼的影響。

基因解碼過程的科學(xué)思考

基因解碼證據(jù)收集

這次基因解碼證據(jù)收集中納入了1997年至2019年間發(fā)表的74項(xiàng)基因解碼。這些基因解碼中關(guān)于LINGO1、LINGO2、LINGO4、SLC1A2、STK32B、PPARGC1A、CTNNA3、DRD3、ALAD、VDR、HMOX1、HMOX2、LRRK1、LRRK2、GBA、SNCA、MAPT、FUS、CYPs、IL17A、IL1B、NOS1、ADH1B、TREM2、RIT2、HNMT、MTHFR、PPP2R2B、GSTP1、PON1、GABA 受體和GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)體、HS1BP3、ADH2、hSKCa3和CACNL1A4基因以及 ETM 基因位點(diǎn)的基線特征可在支持文件 2中找到。表 1 列出了與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)的基因、染色體位置、可能的功能機(jī)制、基因解碼總數(shù)（比較特發(fā)性震顫（ET)病例和對照組）、有關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量、無關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量以及樣本特征（LINGO1 、DRD3、SLC1A2、LRRK2、FUS/TLS、SNCA、MAPT、HMOX1、HMOX2）。

表 1.基因、染色體位置、可能的功能機(jī)制、基因解碼總數(shù)（比較特發(fā)性震顫（ET)病例和對照）、有關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量、無關(guān)聯(lián)的基因解碼數(shù)量以及與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的最常見基因的樣本特征（不包括來自 GWAS 的數(shù)據(jù)）。

1. LINGO（LINGO 1、LINGO 2 和 LINGO 4）基因

1.1. LINGO 1（富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白1）

LINGO1被認(rèn)為與神經(jīng)突生長、軸突再生、髓鞘形成調(diào)節(jié)和神經(jīng)元存活有關(guān)，而它的失活似乎可以防止神經(jīng)元退化并提高其存活率。已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，LINGO1功能缺陷可能導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞丟失和軸突功能障礙，從而可能導(dǎo)致ET 。

rs9652490 和 rs11856808 位于LINGO1基因內(nèi)含子 3 內(nèi)，是通過對特發(fā)性震顫（ET)患者進(jìn)行的首次 GWAS 基因解碼發(fā)現(xiàn)的兩個首批作為特發(fā)性震顫（ET)潛在危險因素的變異。更詳細(xì)地說，rs9652490 的 G 等位基因在冰島人群的初步發(fā)現(xiàn)分析中與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)，并在由奧地利、德國、美國和冰島數(shù)據(jù)集組成的合并后續(xù)樣本中也存在這種關(guān)聯(lián)。最重要的是，在發(fā)現(xiàn)和后續(xù)數(shù)據(jù)集的兩項(xiàng)分析中，它都達(dá)到了全基因組顯著關(guān)聯(lián)閾值。 rs9652490 與特發(fā)性震顫（ET)的關(guān)聯(lián)在少數(shù) CGAS 中得到進(jìn)一步證實(shí)，包括北美白種人、北美人（非西班牙裔白種人）（在“確診”或“可能”特發(fā)性震顫（ET)患者中 (p = 0.03, OR = 1.41) 、亞洲人 (p = 0.00036, OR = 2.59) 、德國人 (p = 0.009, OR = 1.61) 和法國人 (p = 0.046, OR = 1.70) 樣本。然而，在西班牙人、中國人、亞洲人、拉脫維亞人和法裔加拿大人人群中未能重現(xiàn)這一結(jié)果。

Stefansson 等人通過 GWAS 基因解碼發(fā)現(xiàn)，rs11856808 的 T 等位基因是特發(fā)性震顫（ET)的另一個可能風(fēng)險因素。在冰島人群的初步發(fā)現(xiàn)分析中，該等位基因與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（OR = 1.51，p = 3 × 10 –6 ），但在后續(xù)樣本中，在調(diào)整 rs965249 后，并未發(fā)現(xiàn)這種與特發(fā)性震顫（ET)的關(guān)聯(lián)?？傮w而言，此次 GWAS 之后的 CGAS 結(jié)果未能重復(fù)這些結(jié)果，這表明 rs11856808 不是特發(fā)性震顫（ET)的主要遺傳風(fēng)險因素，因?yàn)榛蚪獯a發(fā)現(xiàn)，它僅在德國和法國人群中導(dǎo)致特發(fā)性震顫（ET)易感性。

除了 rs9652490 和 rs11856808 之外，其他一些LINGO1變異也與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。rs2271397（p = 0.017，OR = 2.139）、ss491228439（p = 0.038，OR = 1.812）和 A465-C474-C714 單倍型（p = 0.041，OR = 1.8）與中國漢族女性特發(fā)性震顫（ET)風(fēng)險增加相關(guān)。在北美人（非西班牙裔白人）中，rs7177008、rs13313467 和 rs8028808 與早發(fā)性特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（分別為 p = 0.028，OR = 1.52；p = 0.0238，OR = 1.54；和 p = 0.0391，OR = 1.55），而 rs4886887（OR = 1.83，隱性模型 p = 0.018）、rs3144（OR = 1.48，隱性模型 p = 0.03）、rs8028808（OR = 0.49，隱性模型 p = 0.008）和 rs12905478（OR = 0.36，隱性模型 p = 0.02）與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)，其中在北美白種人中，rs907396 影響特發(fā)性震顫（ET)發(fā)病年齡（p = 0.019）。最后，rs8030859 與德國人的特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（OR = 1.72，p = 0.00105）。

1.2. LINGO 2（富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白2）

LINGO2 蛋白與 LINGO1 具有高度同源性（超過 50%），但其旁系同源物特征鑒定較少。盡管 LINGO2 的功能未知，但人們認(rèn)為它與 LINGO1 具有一些共同功能，因此是特發(fā)性震顫（ET)CGAS 的靶標(biāo)。然而，基于小鼠基因解碼，LINGO2 似乎僅限于神經(jīng)元組織，這一特征可能使其有別于 LINGO3 和 LINGO4 的旁系同源物。

到目前為止，已有兩項(xiàng)基因解碼探討了 LINGO2 在特發(fā)性震顫（ET)中的作用，涉及幾個變異。其中，rs10812774 和 rs7033345 已被證明會影響特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)病年齡，因?yàn)橐豁?xiàng)針對北美白種人的基因解碼表明，這些變異的攜帶者發(fā)病年齡似乎提前 4 至 5 歲，而它們也與新加坡亞洲人的特發(fā)性震顫（ET)有關(guān)（隱性模型中，rs7033345 的 OR = 1.50，p = 0.04，rs10812774 的 OR = 1.56，p = 0.01）。此外，rs1412229 與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（隱性模型中，OR = 0.72，p = 0.015）。

1.3. LINGO 4（富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的蛋白4）

LINGO4 蛋白是 LINGO1 蛋白的另一個旁系同源物，其氨基酸相似性與 LINGO 接近 50% 。目前，一項(xiàng)基因解碼已檢驗(yàn)了兩種變異[T>A 轉(zhuǎn)換 (rs61746299)，導(dǎo)致 Thr444Ser 氨基酸變化，以及 C>T 轉(zhuǎn)換 (rs1521179)，位于編碼區(qū)末端下游 12 bp 處]在中國大陸漢族患者LINGO4基因變異中的作用，但未能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。

2. SLC1A2（溶質(zhì)載體家族1-膠質(zhì)親和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體成員2）

溶質(zhì)載體家族 1-膠質(zhì)親和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體成員 2 (SLC1A2) 基因[也稱為興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 (EATT2) 或谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 1 (GLT-1)]，編碼 SLC1A2，它是溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白組的一員。突觸間隙和細(xì)胞外谷氨酸水平升高具有神經(jīng)毒性，并與神經(jīng)退行性病變有關(guān)。SLC1A2 功能缺陷可導(dǎo)致谷氨酸水平升高，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。在基因解碼特發(fā)性震顫（ET)中其他因素的病理生理學(xué)時，可以發(fā)現(xiàn) SLC1A2 與特發(fā)性震顫（ET)之間的關(guān)系；乙醇可緩解 ET，同時增加 SLC1A2 的表達(dá)，這一事實(shí)凸顯了該蛋白質(zhì)的重要??性，以及下橄欖體??中 SLC1A2 表達(dá)的升高，而下橄欖體是產(chǎn)生導(dǎo)致震顫的振蕩的地方。

第二項(xiàng) GWAS 基因解碼了德國、奧地利和丹麥參與者的特發(fā)性震顫（ET)遺傳學(xué)，結(jié)果顯示SLC1A2基因中的 rs3794087與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)（OR = 1.46，p = 6.95 × 10 –5）。在 GWAS 的兩個階段以及在診斷“明確”的特發(fā)性震顫（ET)患者的亞組分析中，統(tǒng)計學(xué)意義均明顯，表明結(jié)果具有穩(wěn)健性。

此后，在中國、北美、臺灣和西班牙，又有 5 項(xiàng) GCAS 基因解碼嘗試重復(fù)此項(xiàng) GWAS 的結(jié)果?；谶@些結(jié)果，SLC1A2 rs3794087 A 等位基因在臺灣 和中國大陸的對照組中， ET 患者的出現(xiàn)頻率更高。然而，根據(jù)之前的報告， SLC1A2 rs3794087不太可能是特發(fā)性震顫（ET)的主要危險因素。

3. STK32B（絲氨酸/蘇氨酸激酶32B）、PPARGC1A（PPARG輔激活因子1 Alpha）、CTNNA3（連環(huán)蛋白Alpha 3）

第三次全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼（GWAS，兩階段）迄今為止已開展，旨在探索ET的遺傳易感性，納入了2807例ET患者和6441例具有歐洲血統(tǒng)的對照者。兩個標(biāo)記：位于絲氨酸/蘇氨酸激酶STK32B基因上的rs10937625（OR = 0.77，p = 7.36 × 10 –4 ）和位于轉(zhuǎn)錄輔激活因子PPARGC1A基因上的rs17590046（OR = 0.75，p = 6.81 × 10 –4 ） ，與ET相關(guān)。此外，細(xì)胞粘附分子CTNNA3 基因中的3 個標(biāo)記，即 rs12764057（OR = 1.17，p = 1.19 × 10 –8）、rs10822974（OR = 1.16，p = 1.65 × 10 –7）和 rs7903491（OR = 1.10，p = 2.49 × 10 –7 ），在兩個階段的聯(lián)合分析中被發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義。STK32B 基因的rs10937625的C等位基因被指定為中國人特發(fā)性震顫（ET)的保護(hù)因素， CTNNA3基因的 rs7903491 的 G 等位基因被指定為中國人特發(fā)性震顫（ET)的危險因素，而PPARGC1A基因也與亞洲人的特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。然而，其他基因解碼未能重復(fù)STK32B (rs10937625)、PPARGC1A (rs17590046) 和CTNNA3 (rs12764057 和 rs10822974)的結(jié)果。

4. DRD3（多巴胺D3受體）、ETM1、ETM2和ETM3基因座

rs6280（也稱為312G>A和Ser9Gly）代表非同義點(diǎn)突變，其中受體N末端9位的絲氨酸被甘氨酸（Ser9Gly）取代。Ser9Gly突變影響DRD3的胞外N末端，該N末端似乎不參與受體配體的結(jié)合，這可能是Ser9Gly DRD3變異與ET之間正相關(guān)性缺乏可重復(fù)性的原因。

rs6280 被認(rèn)為是特發(fā)性震顫（ET)的候選遺傳風(fēng)險因素，因?yàn)樗挥?3q13 染色體上的 ETM1 基因座，該基因座是通過在冰島家族中進(jìn)行全基因組連鎖掃描發(fā)現(xiàn)的（ETM1；OMIM：190300）。事實(shí)上，ETM1 基因座的連鎖峰標(biāo)記，即 D3S1278 和 D3S1267，分別位于距離 DRD3 基因 1 和 10 Mb 處 。DRD3適合作為特發(fā)性震顫（ET)候選遺傳風(fēng)險因素的另一個原因是，DRD3先前已與遲發(fā)性運(yùn)動障礙、帕金森病 (PD) 的表型表現(xiàn)有關(guān)，并且據(jù)報道其在 PD 患者中的表達(dá)降低。

按照這種思路，2006 年，Jeanneteau 等人報道稱，rs6280 與白種人群中特發(fā)性震顫（ET)的風(fēng)險和發(fā)病年齡相關(guān)，而在法國樣本中也發(fā)現(xiàn)了正相關(guān)性。最新的病例對照基因解碼涉及西班牙人群，其中 rs6280 與特發(fā)性震顫（ET)的風(fēng)險和發(fā)病年齡以及聲音震顫的風(fēng)險相關(guān)。盡管匯總薈萃分析后結(jié)果仍然穩(wěn)健，但關(guān)聯(lián)的程度仍然較弱，這表明 rs6280 與特發(fā)性震顫（ET)之間的關(guān)聯(lián)可能代表假陽性觀察結(jié)果，并且 rs6280 并不代表特發(fā)性震顫（ET)的強(qiáng)風(fēng)險因素。后者可以部分解釋為什么在拉脫維亞人、俄羅斯人、白俄羅斯人、烏克蘭人、波蘭人、立陶宛人、亞洲人、意大利人、德國人、丹麥人、法國人以及所有白種人中，該標(biāo)記物與ET之間的關(guān)聯(lián)缺乏重復(fù)性。

除 ETM1 基因座外，ETM2（OMIM：602134）和 ETM3（OMIM：611456）也在全基因組連鎖掃描中被認(rèn)為是特發(fā)性震顫（ET)的致病遺傳因素，盡管與 ETM1 基因座不同，尚未鑒定出 ETM2 和 ETM3 基因座的基因和致病突變。Inashkina 等人對拉脫維亞特發(fā)性震顫（ET)患者的 ETM1 和 ETM2 基因座內(nèi)的短串聯(lián)重復(fù)序列 (STR) 標(biāo)記進(jìn)行了 CGAS 基因分型，發(fā)現(xiàn)標(biāo)記 D2S220 的 171 等位基因頻率差異最大（OR 0.13，95% CI 0.02-1.03，P=0.05）。Zahorakova 等人對61名有ET家族史的捷克患者和68名健康對照者進(jìn)行了ETM2候選區(qū)域內(nèi)的三個多態(tài)性基因位點(diǎn)（etm1231、etm1234和etm1240）的遺傳分析，發(fā)現(xiàn)病例組和對照組之間的等位基因頻率差異并不顯著。因此，這些多態(tài)性的重要性仍然難以評估，因?yàn)樗鼈兩形丛谄渌蚪獯a中出現(xiàn)。

5. ALAD（d-氨基乙酰丙酸脫水酶）、VDR（維生素D受體）、HMOX1（血紅素加氧酶1）和HMOX2（血紅素加氧酶2）

d-氨基乙酰丙酸脫水酶 (ALAD) 催化血紅素合成的第二步，生成鈷胺素-單吡咯-膽色素原，ALAD基因已被證明會影響鉛的毒代動力學(xué)。ALAD基因具有一種多態(tài)性，產(chǎn)生兩個共顯性等位基因，即 ALAD-1 和 ALAD-2。非同義編碼變異 rs1800435（也稱為 K59N 和 G177C）產(chǎn)生了 ALAD-2 變異等位基因 ，ALAD-2 變異的攜帶者可能更容易受到鉛中毒的影響?？傊?，ALAD基因可能影響血紅素合成和鉛毒性。這在特發(fā)性震顫（ET)的背景下很有意義，因?yàn)殂U中毒會引發(fā)與震顫有關(guān)的綜合癥，而鉛已被指定為特發(fā)性震顫（ET)的環(huán)境易感因素。

維生素 D受體(VDR)基因編碼維生素 D 受體， VDR的遺傳變異似乎也可能影響鉛毒性。另一方面，血紅素加氧酶 (HMOX) 也參與血紅素分解代謝。有兩種同工酶，即誘導(dǎo)型血紅素加氧酶-1 (HMOX1) 和組成型血紅素加氧酶-2 (HMOX2)，分別由 HMOX1 和 HMOX2 基因編碼。由于ET和 PD 有許多共同特征，據(jù)報道VDR、HMOX1和HMOX2基因的變異會導(dǎo)致對 PD 的易感性，并且鉛暴露與 PD 相關(guān)，因此這些基因的變異可以成為特發(fā)性震顫（ET)相關(guān) CGAS 的靶點(diǎn)是合理的。

就ALAD基因而言，與僅有血鉛濃度升高的個體相比，攜帶 ALAD-2 等位基因且血鉛濃度升高的個體罹患特發(fā)性震顫（ET)的幾率增加。一項(xiàng)針對西班牙高加索人的基因解碼表明，ALAD rs1800435 多態(tài)性與家族性特發(fā)性震顫 (FET) 風(fēng)險無關(guān)，但其與HMOX2 rs1051308 多態(tài)性的相互作用可能與 FET 存在弱關(guān)聯(lián)。HMOX1 (rs2071746) 和HMOX2 (rs4786504, rs1051308) 與中國人的特發(fā)性震顫（ET)無關(guān)，而 rs2071746T (OR = 0.76，p = 0.015) 和 rs1051308G (OR = 0.71，p = 0.004) 的等位基因頻率在西班牙白人特發(fā)性震顫（ET)患者中較低。

對于VDR基因，rs2228570 的 TT 基因型與散發(fā)性特發(fā)性震顫（SET）相關(guān)（p = 0.033；OR = 0.453），同樣，C 等位基因與 SET 風(fēng)險增加相關(guān)（p = 0.033；OR = 2.207），而 rs731236 與中國人的特發(fā)性震顫（ET)無關(guān)。

6. LRRK2（富含亮氨酸重復(fù)激酶2）、LRRK1（富含亮氨酸重復(fù)激酶1）、SNCA（淀粉??樣蛋白前體/α-突觸核蛋白的非A4成分）、GBA（葡萄糖腦苷脂酶）和MAPT（微管相關(guān)蛋白tau）

已經(jīng)對多種 PD / 帕金森病相關(guān)基因 [富含亮氨酸重復(fù)激酶 2 (LRRK2)、α-突觸核蛋白 (SNCA)、葡萄糖腦苷脂酶 (GBA)、微管相關(guān)蛋白 tau (MAPT) ] 進(jìn)行了基因解碼，以確定其是否與特發(fā)性震顫（ET)存在關(guān)聯(lián)。LRRK2 是一種大型多結(jié)構(gòu)域蛋白激酶，主要位于細(xì)胞質(zhì)中。LRRK2 的致病變異可能導(dǎo)致 LRRK2 激酶活性升高，這似乎會介導(dǎo)神經(jīng)元毒性，并且LRRK2基因突變也被認(rèn)為是家族性 PD 的誘因。此外，LRRK2 突變的 PD 患者的表型最初可能與特發(fā)性震顫（ET)表型相似。由于這些原因，LRRK2 已被列為特發(fā)性震顫（ET)CGAS 的靶點(diǎn)。富含亮氨酸重復(fù)激酶 1 (LRRK1)基因是 LRRK2 的旁系同源物，而其許多變異也與 PD 相關(guān)。LRRK2 R1628P變異此前已被證明與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。更準(zhǔn)確地說，在一個主要由亞洲人 (90%) 組成的隊列中，R1628P 攜帶者患特發(fā)性震顫（ET)的風(fēng)險似乎增加了兩倍 (p = 0.0035，OR = 2.20) 。然而，在亞洲和非西班牙裔白人隊列中檢測的其他 LRRK1 和 LRRK2 基因變異并未顯示與ET有任何關(guān)聯(lián)。

SNCA 是路易體、神經(jīng)突和膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含體的主要成分，這些被認(rèn)為是 PD 和多系統(tǒng)萎縮 (MSA) 的關(guān)鍵病理特征。NACP-Rep1 多態(tài)性位于SNCA基因啟動子區(qū)。已證明SNCA該基因座的變異與SNCA基因表達(dá)的調(diào)控有關(guān)，并且 NACP-Rep1 的 263bp 等位基因在特發(fā)性震顫（ET)患者中的頻率高于健康對照組。然而，另外兩項(xiàng)關(guān)于SNCA變異性與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的基因解碼未能提供任何關(guān)聯(lián)。

GBA基因編碼葡萄糖腦苷脂酶，該酶是戈謝病的致病基因，戈謝病是一種具有常染色體隱性遺傳方式的溶酶體貯積癥。GBA基因的 L444P 突變是中國戈謝病最常見的致病突變。雖然在特發(fā)性震顫（ET)病例中已發(fā)現(xiàn) N370S、R496H、E326K 和 R44C 突變，但迄今為止關(guān)于特發(fā)性震顫（ET)和GBA 的基因解碼尚未提供證據(jù)表明GBA基因是特發(fā)性震顫（ET)的主要危險因素。

MAPT基因突變會導(dǎo)致與 17 號染色體相關(guān)的額顳葉癡呆和帕金森病 (FTDP- 17)，此外，MAPT 基因的 H1 單倍型與α-突觸核蛋白病理疾病的風(fēng)險增加有關(guān)。迄今為止，已開展了三項(xiàng)關(guān)于特發(fā)性震顫（ET)及其 MAPT 基因變異的基因解碼，但在北美白種人中，只有MAPT H1 與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。

7. FUS/TLS（肉瘤融合/脂肪肉瘤轉(zhuǎn)化）

融合肉瘤/翻譯脂肪肉瘤 (FUS/TLS)的致病突變是肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)（4% 的家族性病例和 <1% 的散發(fā)性 ALS 病例）和額顳葉變性 (FTLD) 的致病因素。

Merner 等人在兩例特發(fā)性震顫（ET)病例（一組家族性，一組散發(fā)性）中檢測到了 p.Arg216Cys 變異，在一例家族性特發(fā)性震顫（ET)病例中檢測到了 p.Pro431Leu。在一名特發(fā)性震顫（ET)患者和兩例健康對照者中還發(fā)現(xiàn)了非致病突變 p.G174_G175del，在一名有陽性家族史的患者中發(fā)現(xiàn)了新的 p.R377W。此外，據(jù)報道，F(xiàn)US 基因中的 Met392Ile 可增加中國樣本對特發(fā)性震顫（ET)的易感性。Ortega-Cubero 等人在西班牙人群中檢測到了一些FUS基因變異，然而，與千人基因組計劃的對照相比，這些變異均未發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)。最后，另外三項(xiàng)基因解碼報告了陰性結(jié)果。因此，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)使佳學(xué)基因檢測相信FUS基因的罕見變異可能導(dǎo)致單基因特發(fā)性震顫（ET)的罕見病因。

8. CYPs（細(xì)胞色素P450）基因

細(xì)胞色素P450 (CYP) 是一個龐大的酶家族，能夠氧化類固醇、脂肪酸、外來化合物、藥物、殺蟲劑和重金屬，主要目的是清除生物體中的各種化合物，同時也參與激素的合成和分解。人類 CYP 超家族包含 100 多個功能基因和假基因，而CYP遺傳變異似乎對各種疾病的風(fēng)險和藥物遺傳學(xué)有影響。

撲米酮是一種在一定程度上可有效治療特發(fā)性震顫（ET)的藥物。撲米酮部分由 CYP2C19 代謝。缺陷等位基因的純合子被認(rèn)為是弱代謝者，而攜帶更多功能性等位基因的人則是強(qiáng)代謝者。CYP2C19*1/CYP2C19*2 雜合子與白種人患 ET的風(fēng)險有關(guān)， CYP2C8和CYP2C9基因的遺傳變異（與CYP2C19基因具有高度遺傳連鎖，尤其是在白種人中）也與特發(fā)性震顫（ET)風(fēng)險相關(guān)。

CYP2D6 （細(xì)胞色素 P450 2D6）基因似乎是CYP基因中表型變異性最大的。CYP2D6 基因的遺傳狀態(tài)影響異喹啉的代謝，因?yàn)槿毕莸任换虻臄y帶者代謝異喹啉較差，而攜帶功能性等位基因的有效代謝者則相反。由于CYP2D6基因與 PD 相關(guān)，Agunez 等人對 91 名特發(fā)性震顫（ET)患者和 258 名對照者進(jìn)行了 8 種CYP2D6變異體的基因分型，但未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)。

9. 其他基因

已對與不安腿綜合征 (RLS) 相關(guān)的基因多態(tài)性[白細(xì)胞介素 17A 基因 (IL17A)的 rs8193036、白細(xì)胞介素 1B (IL1B)基因rs1143643、rs1143634 和 rs1143633 、一氧化氮合酶 1 (NOS1)基因rs693534 和 rs7977109以及乙醇脫氫酶 (ADH1B)基因rs6413413 和 rs1229984 ] 進(jìn)行了檢查，以確定它們是否與特發(fā)性震顫（ET)存在關(guān)聯(lián)。在調(diào)整年齡和性別（隱性模型）并進(jìn)行多重比較校正后，僅IL1B的 rs1143633與特發(fā)性震顫（ET)風(fēng)險相關(guān)（OR = 2.63，p = 0.002）。

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體 2 (TREM2) 由TREM2基因編碼，是一種跨膜信號蛋白，與酪氨酸激酶結(jié)合蛋白 (TYROBP/DP12) 配對，參與先天免疫系統(tǒng)功能，如炎癥、增殖和吞噬作用。R47H (rs75392628) 是TREM2基因中基因解碼最廣泛的遺傳變異，它導(dǎo)致信號傳導(dǎo)、脂蛋白攝取和結(jié)合以及表面攝取減弱。rs75392628 與阿爾茨海默病、散發(fā)性 ALS、原發(fā)性進(jìn)行性失語癥的語言減少變異型以及額顳葉癡呆 - 行為變異型有關(guān)。 2015 年，Ortega-Cubero 等人基于神經(jīng)退行性假說，發(fā)現(xiàn)西班牙人群中 rs75392628 與特發(fā)性震顫（ET)之間存在關(guān)聯(lián)（OR = 5.97，p = 0.042），但未經(jīng)重復(fù)基因解碼。

另一種與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)的變異是另一個 PD 相關(guān)基因Ras 樣基因（RIT2）的 rs12456492。此外，基因解碼發(fā)現(xiàn)，組胺 N-甲基轉(zhuǎn)移酶 (HNMT)基因的錯義變異 (rs11558538) 105Thr 基因型的純合性在西班牙裔高加索特發(fā)性震顫（ET)患者中更為常見 。

另外，與未接觸農(nóng)藥的特發(fā)性震顫（ET)患者相比，接觸農(nóng)藥的特發(fā)性震顫（ET)患者中谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 Pi 1 (GSTP1)基因 rs1695 出現(xiàn)的頻率明顯更高。對氧磷酶-1 (PON1)基因的非同義功能編碼變體 rs662 (Q192R) 和 rs854560 (L55M) （編碼同名血清鈣依賴性酯酶，主要水解某些有機(jī)磷農(nóng)藥（如二嗪農(nóng)、對硫磷和毒死蜱）的活性代謝物（氧磷）] ，與特發(fā)性震顫（ET)無關(guān)。特發(fā)性震顫（ET)與 γ-氨基丁酸 A 受體 (GABRA) 、γ-氨基丁酸受體 rho基因 [ GABRR1、GABRR2和GABRR3 ] 、GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因以及HS1 結(jié)合蛋白 3 (HS1BP3)基因的 A265G 變異（該基因曾在特發(fā)性震顫（ET)家族中發(fā)現(xiàn)）之間存在負(fù)相關(guān)性基因解碼。最后，沒有跡象表明醇脫氫酶 2 (ADH2) 、人類小電導(dǎo)鈣激活鉀通道 (hSKCa3)和鈣電壓門控通道亞基 α1 A (CACNL1A4)基因?qū)儆谔匕l(fā)性震顫（ET)遺傳危險因素。

薈萃分析

沒有發(fā)現(xiàn)出版偏倚（Egger 檢驗(yàn) p > 0.10）。STK32B rs10937625 存在邊際關(guān)聯(lián)（固定模型 OR：0.80；95% CI：0.65–0.99，pz = 0.04）的基因解碼（隨機(jī)模型 OR：1.16；95% CI：0.99–1.36，pz = 0.06）時，均顯示出關(guān)聯(lián)的邊際趨勢。敏感性分析結(jié)果列于表3中，森林圖可在支持文件 3中查閱。

表 2.LINGO1 rs9652490、LINGO1 rs11856808、SLC1A2 rs3794087、STK32B rs10937625 和 PPARGC1A rs17590046 與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的薈萃分析結(jié)果。

表 3.LINGO1 rs9652490 與特發(fā)性震顫（ET)關(guān)聯(lián)的敏感性薈萃分析結(jié)果。

已經(jīng)進(jìn)行了一些關(guān)于基因變異在特發(fā)性震顫（ET)中的作用的薈萃分析 ，但這些薈萃分析未報告任何關(guān)聯(lián)。最后， STK32B rs10937625 與 ET之間的邊際關(guān)聯(lián)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀，因?yàn)樵摲治鰞H基于兩項(xiàng)針對亞洲人群的基因解碼。

佳學(xué)基因觀點(diǎn)

在本綜述中，佳學(xué)基因檢測全面回顧了74篇關(guān)于導(dǎo)致ET易感性的基因和基因位點(diǎn)的文章?；诩褜W(xué)基因檢測的基因解碼結(jié)果，佳學(xué)基因檢測已對超過50個基因/基因位點(diǎn)進(jìn)行了基因解碼，以確定其與ET的可能關(guān)聯(lián)。佳學(xué)基因檢測的薈萃分析結(jié)果表明，LINGO1 rs9652490和STK32B rs10937625可能在一定程度上影響ET易感性。然而，盡管已開展了大量基因解碼，并付出了巨大的努力來識別ET基因，但尚未出現(xiàn)一致且重復(fù)的結(jié)果。在某種程度上，這些可以歸因于診斷困難（因?yàn)樵\斷基于臨床評估）基因解碼中血統(tǒng)的異質(zhì)性、種族、樣本量功效的變化、基因解碼之間不同的統(tǒng)計和方法學(xué)方法以及其他混雜因素。

佳學(xué)基因檢測的基因解碼存在一些局限性。首先，為了呈現(xiàn)盡可能準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，佳學(xué)基因檢測納入的基因解碼未進(jìn)行任何質(zhì)量評估。此外，雖然通過佳學(xué)基因檢測的檢索策略未能獲得部分符合條件的基因解碼的可能性不大，但也不能完全排除。最后，如果納入更多關(guān)于胚胎性胚胎（ET）的家族、雙胞胎和全外顯子組基因解碼，本綜述的穩(wěn)健性將更高。

鑒于上述考慮，需要開展合作基因解碼，并調(diào)整其他可能的ET混雜因素（例如攝入β-咔啉生物堿、咖啡因和乙醇、哈爾曼、接觸殺蟲劑、鉛和其他重金屬、抗氧化劑、吸煙和衰老等）。如此，才能揭示ET的病理生理機(jī)制以及遺傳和環(huán)境因素對ET的凈效應(yīng)。