《人類疾病發(fā)生的基因基礎(chǔ)》關(guān)于帕金森病的介紹的

帕金森病在流行病學(xué)特征上呈現(xiàn)出時間、地域、種族、年齡及性別等方面的顯著差異。在全球范圍內(nèi)，其患病率的上升速度已超出單純由人口老齡化帶來的影響。這一趨勢可能由多種因素造成，其中之一是其他競爭性死亡原因的減少。至于發(fā)病率是否也在上升，目前尚無定論，尤其是在女性群體以及許多缺乏高質(zhì)量流行病學(xué)數(shù)據(jù)的低收入和中等收入國家中，相關(guān)情況仍不明朗。

總體而言，帕金森病更常見于老年人和男性。已有研究提出若干可能的環(huán)境相關(guān)原因，如暴露于神經(jīng)毒性物質(zhì)等。在不同國家或地區(qū)，發(fā)病風(fēng)險在種族間也存在差異，但這種差異可能與醫(yī)療服務(wù)的可及性和資源分布不均密切相關(guān)。帕金森病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，既受到遺傳因素的影響，也與環(huán)境因素密切相關(guān)。目前認為某些危險因素（如殺蟲劑）與帕金森病的發(fā)生有關(guān)，而某些行為因素（如身體活動或吸煙傾向）可能具有一定的保護作用。然而，由于該病具有較長的潛伏期，因果關(guān)系的明確仍面臨挑戰(zhàn)。

隨著全球范圍內(nèi)對心血管疾病和某些癌癥等慢性疾病的公共衛(wèi)生干預(yù)不斷推進，帕金森病和癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病也逐漸受到應(yīng)有的重視。有效的預(yù)防策略應(yīng)采用多層次、多維度的手段，包括以整個人群為目標的一級預(yù)防、針對高風(fēng)險人群的二級預(yù)防，以及通過治療手段延緩疾病進程的三級預(yù)防。為加深對帕金森病的認識并推動全球防控工作，未來亟需加強國際協(xié)作，整合基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究及流行病學(xué)研究的成果，以實現(xiàn)對該疾病的更深入理解與有效干預(yù)。

佳學(xué)基因推動帕金森氏病基因檢測的必要性

65 多年前，流行病學(xué)之父杰里·莫里斯教授曾說過：“當今最緊迫的社會需求之一是找到可以減輕代謝性疾病、惡性腫瘤和‘退行性疾病’負擔(dān)的健康生活規(guī)則”。流行病學(xué)是對生物科學(xué)的補充，它提供了科學(xué)基礎(chǔ)，可以監(jiān)測疾病的長期模式，從而預(yù)測未來疾病，通過測量疾病發(fā)病率和患病率進行社區(qū)診斷，從而規(guī)劃衛(wèi)生和社會護理服務(wù)，并尋找可通過個人和社會改變來解決的風(fēng)險或保護因素，從而影響預(yù)防策略。帕金森病是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，是一個重要的社會問題和全球優(yōu)先事項。在佳學(xué)基因?qū)τ谕诵行约膊〉南盗醒芯恐?，總結(jié)了帕金森病的流行病學(xué)，并強調(diào)了關(guān)于該病共識性的知識、不太確定的知識以及我們?nèi)匀徊恢赖闹R。佳學(xué)基因根據(jù)證據(jù)、新穎性或預(yù)防潛力，選擇了認為最值得關(guān)注的風(fēng)險因素。

帕金森病診斷

國際帕金森和運動障礙協(xié)會 (IPMDS) 工作組將帕金森病定義為“伴有黑質(zhì)致密部神經(jīng)變性和突觸核蛋白沉積的核心臨床運動綜合征（帕金森?。?rdquo;。這種臨床病理實體無法在死前驗證，因此診斷基于典型的帕金森病運動特征，而沒有提示其他診斷的指標，例如非典型帕金森病綜合征。這種診斷方法可能會在未來幾年發(fā)生變化，因為最近的研究表明，α-突觸核蛋白種子擴增試驗可以準確區(qū)分帕金森病與健康對照，還可以確定疾病的階段。由于這些發(fā)現(xiàn)，目前正在開發(fā)新的帕金森病生物標志物定義，以便在生物學(xué)基礎(chǔ)上診斷臨床前帕金森病。然而，生物標志物檢測對區(qū)分帕金森病和非典型帕金森病綜合征的診斷價值需要進一步研究。

IPMDS 工作組在帕金森病定義中提出了一個單獨的臨床遺傳學(xué)類別，這樣攜帶高滲透性突變的個體就可以被診斷為患有帕金森病，而不管 α-突觸核蛋白病理如何。目前有七種基因被指定為單基因病因，其中四種導(dǎo)致晚發(fā)性常染色體顯性遺傳疾?。碙RRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三種導(dǎo)致早發(fā)性常染色體隱性遺傳疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1 ）。第八種基因GBA的變異是帕金森病最常見的遺傳風(fēng)險因素，滲透率高達 30%。基因檢測是帕金森病診斷的基石，它有助于明確預(yù)后并確定家庭成員的風(fēng)險。英國腦庫標準和最近更新的運動障礙協(xié)會 (MDS) 臨床診斷標準是臨床護理和研究中最廣泛使用的標準，可提高診斷的準確性。英國腦庫標準的敏感性很高（> 80%），經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)評估測試。帕金森病尚無標準的神經(jīng)病理學(xué)基準，如果根據(jù)不同的標準進行測試，敏感性可能會有所不同?；谟X庫標準的2015年 MDS 帕金森病臨床診斷標準已根據(jù)臨床專家意見進行了測試，具有很高的準確性（92.6%），超過了英國腦庫標準的準確性，但仍有待臨床病理學(xué)驗證研究。MDS 工作組還將前驅(qū)期定義為帕金森病的真正階段，認識到它在非多巴胺能神經(jīng)結(jié)構(gòu)中較早發(fā)病。在前瞻性人群研究中應(yīng)用這些標準，結(jié)果顯示對明顯帕金森病發(fā)展的特異性很高（>98% ）。

流行病學(xué)研究中可能存在兩種診斷錯誤。第一種是誤診（假陽性），可能是由于將其他神經(jīng)退行性疾病、繼發(fā)性帕金森病和非進行性帕金森病樣疾?。ㄈ缂埩φ系K和特發(fā)性震顫）錯誤歸類為帕金森病造成的。第二種可能的診斷錯誤是漏診（假陰性），如果帕金森病患者將自己的癥狀視為所謂正常衰老的一部分，或者沒有就診或無法獲得醫(yī)療保健，就會發(fā)生這種情況，正如后面討論的挨家挨戶調(diào)查所強調(diào)的那樣。即使患者確實去了醫(yī)療機構(gòu)，由于被骨關(guān)節(jié)炎、虛弱和抑郁癥等其他合并癥所掩蓋，帕金森病的診斷也可能被漏診。

大型流行病學(xué)研究（例如，羅切斯特流行病學(xué)項目）經(jīng)常使用記錄關(guān)聯(lián)和電子健康記錄。如果經(jīng)?？撇v審查確認，這些方法可能非常準確，盡管行政代碼可能會高估病例數(shù)。通常，研究僅依賴未經(jīng)證實的診斷代碼或藥物數(shù)據(jù)，使用大型數(shù)據(jù)庫（例如，保險理賠數(shù)據(jù)），甚至依賴帕金森病的代理報告，從而犧牲了診斷的準確性。

怎樣準確帕金森氏癥的發(fā)生？

時間

隨著老年人存活率的提高，帕金森病患者的絕對數(shù)量已經(jīng)增加，并將繼續(xù)增加，有人稱其為一種流行病。對2016年全球疾病負擔(dān)研究數(shù)據(jù)的系統(tǒng)分析估計，雖然 1990 年至 2016 年間粗患病率增加了約 74%，但考慮到人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)的年齡標準化患病率增幅并不那么明顯，僅為 22%。由于缺乏高質(zhì)量的國家特定數(shù)據(jù)，用于估計全球和國家特定死亡率和患病率的方法很復(fù)雜。鑒于對帕金森病死亡率確定不足的擔(dān)憂，使用了三個高收入國家的最高死亡率與患病率比率來推斷所有其他國家，但這可能不具有普遍性。

盡管大多數(shù)地區(qū)患病率和死亡率呈上升趨勢，但觀察到的患病率和死亡率隨時間變化在地區(qū)間和地區(qū)內(nèi)均存在顯著差異。預(yù)計大部分增長將發(fā)生在低收入和中等收入國家。一個可能的原因是壽命延長，心血管疾病和其他慢性疾病的死亡風(fēng)險下降，導(dǎo)致帕金森病患者更有可能帶病生存（患病率上升），并死于疾病相關(guān)并發(fā)癥，因為病情可能會進展（帕金森病特異性死亡率上升）。患病率和死亡率上升的其他可能原因包括工業(yè)化程度提高，這可能解釋了中國等國家患病率增幅最大的原因；以及吸煙率下降，因為男性吸煙率的增長速度快于女性，男性更有可能吸煙并戒煙。這種解釋自相矛盾，因為男性患帕金森病的風(fēng)險也更高。然而，這些解釋不太可能解釋地理、人口和經(jīng)濟特征相似的國家之間報告的巨大差異。例如，在歐洲，荷蘭的帕金森病患病率預(yù)計在 1990 年至 2016 年間下降 7.5%，而挪威的帕金森病患病率預(yù)計在同一時期內(nèi)將上升 87.1%。

這些分析并未考察新診斷帕金森病發(fā)病率的長期趨勢，因為相關(guān)數(shù)據(jù)仍然稀缺?？傮w而言，使用行政或初級保健記錄的研究發(fā)現(xiàn)帕金森病發(fā)病率沒有增加或減少。來自以人群為基礎(chǔ)的鹿特丹研究的兩個相隔十年的隊列發(fā)現(xiàn)所有年齡組的發(fā)病率都出現(xiàn)了類似的相對下降。相比之下，羅切斯特流行病學(xué)項目發(fā)現(xiàn)帕金森病的發(fā)病率在 30 年間略有增加，男性高于女性，并且 70 歲以上的患者增幅更大。年齡-時期-隊列模型顯示，男性帕金森病的出生隊列大約在 1920 年，并預(yù)測未來發(fā)病率應(yīng)該會下降。法國女性隊列（E3N）在27年的隨訪中也沒有顯示發(fā)病率有任何變化。盡管對全球疾病負擔(dān)研究的二次分析表明，社會人口指數(shù)較低（0.23%）和中低（0.31%）國家的年度百分比變化略有增加，但人們對低收入和中等收入國家（LMIC）的發(fā)病率了解甚少。這種增長可能反映了更準確的診斷，或發(fā)病率的真實增加，或兩者兼而有之。

地理、種族和民族差異

雖然人們通常會分別討論不同地理區(qū)域、種族和民族的風(fēng)險差異，但在世界許多地方，這些特征可能難以區(qū)分。此外，種族或民族的出身是由社會政治因素定義的，并在很大程度上受到教育、醫(yī)療保健、社會經(jīng)濟地位和其他因素差異的影響。29這些群體之間的不平等使得更深入地探索生物和環(huán)境因素對健康狀況差異的影響變得更加復(fù)雜。

只有少數(shù)地區(qū)（通常是高收入地區(qū)）有發(fā)病率估計值。不同地理區(qū)域的患病率估計值差異很大。與歐洲和北美相比，非洲（尤其是撒哈拉以南非洲）的帕金森病患病率估計較低，與歐洲和北美相似，亞洲的患病率較低，與拉丁美洲相似。對于觀察到的患病率異質(zhì)性有各種潛在但未經(jīng)證實的解釋，包括遺傳變異的地理差異、環(huán)境因素、基因-環(huán)境相互作用、獲得醫(yī)療保健的機會、預(yù)期壽命和研究方法。職業(yè)和被動接觸殺蟲劑可能是導(dǎo)致中低收入國家患病率上升的原因，而空氣污染在工業(yè)化高收入國家可能更為重要。

存在一些關(guān)于遺傳和環(huán)境因素與帕金森病風(fēng)險之間相互關(guān)系的線索。國際上多民族遺傳研究表明，帕金森病遺傳風(fēng)險變異的頻率和外顯率在不同民族和地理區(qū)域之間存在差異，這表明遺傳因素至少可以解釋部分異質(zhì)性。移民研究表明，居住在美國非洲裔人群的帕金森病患病率估計值明顯高于居住在撒哈拉以南非洲的黑人。同樣，居住在夏威夷的日裔美國男性帕金森病的患病率和發(fā)病率高于居住在日本的日本男性。這種觀察結(jié)果可能是通過移民人口對各種不利因素（例如職業(yè)或貧困相關(guān)因素）的差異來解釋的?；蛘?，非移民人口可能對這種疾病的認識較少或無法獲得醫(yī)療保健，從而導(dǎo)致漏診。盡管與白人相比，黑人的帕金森病發(fā)病率普遍較低，但兩項尸檢研究發(fā)現(xiàn)白人和黑人的路易體病理估計值相似。這些發(fā)現(xiàn)表明亞臨床疾病風(fēng)險可能相似，但進展較慢或獲得醫(yī)療保健的機會較差導(dǎo)致黑人的臨床診斷較少。針對生活在同一地區(qū)的不同種族個體的研究表明，歐洲白人的帕金森病發(fā)病率和患病率高于黑人或亞洲人。一項美國研究報告稱，西班牙裔人群的帕金森病發(fā)病率高于非西班牙裔白人、黑人或亞洲人。紐約市的另一項研究指出，黑人男性的發(fā)病率高于白人和西班牙裔男性，但黑人的帕金森病患病率低于白人，盡管由于人數(shù)較少，他們沒有區(qū)分白人群體。目前還不清楚這些差異是真實存在的，還是由于通過差異化醫(yī)療保健來確定病例而產(chǎn)生的偏見。

上述大多數(shù)研究都是在不同種族或族裔群體之間的健康和社會差異可能對結(jié)果造成偏差的環(huán)境中進行的。此外，盡管自我認定的種族或族裔更能反映社會文化條件，但其也常被用作遺傳血統(tǒng)的替代指標。未來的研究需要區(qū)分遺傳和生物學(xué)效應(yīng)與環(huán)境和社會效應(yīng)。這種方法可以為可改變的環(huán)境因素提供寶貴的線索。例如，比較像印度這樣的大國的帕金森病風(fēng)險可能很有價值，因為印度的地理分布（例如南北）以及種族和族裔（通常以宗教（例如印度教、穆斯林、耆那教和錫克教））存在差異，而種族和族裔的差異通常以宗教（例如印度教、穆斯林、耆那教和錫克教）來衡量。

年齡

年齡增長與帕金森病風(fēng)險增加相關(guān)，但這種增加是線性還是指數(shù)性尚不清楚。除非對個體進行篩查，否則老年人的漏診率會高于年輕人。在 EUROPARKINSON 研究中，篩查發(fā)現(xiàn)的未確診病例比例從 65-70 歲人群的 18% 上升至 80-85 歲人群的 36%。在美國馬薩諸塞州波士頓東部的一個成年人樣本中，這一比例進一步上升至 85 歲以上人群的 50% 以上；所用標準是帕金森病的兩個或兩個以上特征（即運動遲緩、步態(tài)障礙、僵硬或震顫），而不是臨床診斷的帕金森病。這種年齡模式與其他神經(jīng)退行性疾病和許多癌癥的年齡模式相似。年齡相關(guān)性細胞死亡究竟是生物衰老的必然結(jié)果，還是長期暴露于環(huán)境毒素的繼發(fā)性因素，目前尚不清楚。在大多數(shù)情況下，衰老相關(guān)的細胞變化、基因決定的進程以及環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用可能是神經(jīng)退行性過程的根本原因。

性別

男性帕金森病的發(fā)病率、患病率和死亡風(fēng)險高于女性，比例約為 1.4:1?；疾÷使烙嬛翟谶^去二三十年中保持穩(wěn)定，而發(fā)病率可能隨著時間的推移而增加：羅徹斯特流行病學(xué)項目發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率在 1976 年至 1985 年以及 1996 年至 2005 年間增加，但女性發(fā)病率保持穩(wěn)定。26男性發(fā)病率較高的原因尚不完全清楚，但在LRRK2相關(guān)帕金森病中，與其他類型的基因突變相比，攜帶 Gly2019Ser 突變的女性患病風(fēng)險更高，這一觀察結(jié)果支持環(huán)境因素的作用。假設(shè)包括男性更多地接觸不利的環(huán)境風(fēng)險因素以及女性激素的保護作用。與心血管疾病不同，在心血管疾病中，男女風(fēng)險比在 75 歲后消失，而女性似乎在所有年齡段的風(fēng)險都較低。很少有研究試圖區(qū)分生物性別與社會文化性別認同在帕金森病風(fēng)險方面有何不同。

社會經(jīng)濟地位

社會經(jīng)濟地位和疾病風(fēng)險之間存在顯著差異，社會經(jīng)濟地位較低的人總體上患病風(fēng)險較高，這反映出他們在生命歷程中更多地接觸各種不良經(jīng)歷。評估社會經(jīng)濟地位和帕金森病之間關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)了不一致的結(jié)果，這令人驚訝，因為高收入國家中較高的社會經(jīng)濟地位與當前或以前吸煙的可能性較低相關(guān)。最近的孟德爾隨機化分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)測較高認知能力的基因變異（單核苷酸多態(tài)性）與帕金森病風(fēng)險增加相關(guān)，與阿爾茨海默病的觀察結(jié)果相反。尚未發(fā)現(xiàn)一致的社會經(jīng)濟地位梯度，這可能表明社會經(jīng)濟地位較低的人往往更容易受到神經(jīng)毒性暴露，與預(yù)期的正梯度相反。

疾病的決定因素

在試圖確定疾病的因果決定因素時，將基礎(chǔ)和臨床科學(xué)以及流行病學(xué)研究中獲得的知識進行三角測量非常重要。疾病決定因素可以是內(nèi)在的，也可以是外在的（圖 1）?？赡艿耐庠谝蛩匕ōh(huán)境因素（例如，有毒物質(zhì)和傳染性生物）、生活方式行為（例如，飲食）和身體因素（例如，創(chuàng)傷）。內(nèi)在因素包括遺傳易感性、代謝狀態(tài)（例如，尿酸升高）和合并癥（例如，糖尿?。?。內(nèi)在因素可能由外在因素引起或與外在因素相互作用，包括表觀遺傳變化、微生物組或其他合并癥。一些決定因素可能對男性和女性的疾病風(fēng)險產(chǎn)生不同的影響（表格）。

表：帕金森病的流行病學(xué)

大多數(shù)帕金森病病例是由環(huán)境暴露和調(diào)節(jié)代謝途徑的基因變異（例如解毒基因）共同作用的結(jié)果，而這些基因變異會導(dǎo)致帕金森病的易感性。一些基因的致病變異與家族性帕金森病相關(guān)，但僅占少數(shù)。對于大多數(shù)此類變異，外顯率不完全，其他遺傳或環(huán)境因素可能決定疾病是否以及何時出現(xiàn)。

對同卵雙胞胎和異卵雙胞胎進行終身跟蹤的一致率估計帕金森病的遺傳率僅為 30%，這表明環(huán)境和行為因素起著更大的作用。因為必須同時測量遺傳和環(huán)境因素才能評估基因-環(huán)境相互作用，所以目前進行的研究很少，通常樣本量也較小。英國生物樣本庫是一個例外，它研究了帕金森病多基因風(fēng)險評分與極少數(shù)風(fēng)險因素之間的相互作用。這項研究發(fā)現(xiàn)，對于帕金森病遺傳易感性較低的人群，2 型糖尿病的不良影響更大。這項研究說明了外在因素的貢獻如何根據(jù)遺傳風(fēng)險而有所不同。幾乎所有研究都將帕金森病病例歸為一類，或者可能根據(jù)已知的遺傳變異進行分層，而忽略了帕金森病表型的異質(zhì)性（稱為聚集性）。只有一項研究檢查了帕金森病遺傳風(fēng)險評分是否可以預(yù)測表型的變化。這項研究發(fā)現(xiàn)，此前已證實與促炎特征相關(guān)的更嚴重表型，其遺傳風(fēng)險低于其他群體，并且可能更多地受外部因素驅(qū)動。這項研究需要重復(fù)，但如果這類參與者不太可能被納入研究，則具有重要的方法學(xué)意義。

最近一項薈萃分析和系統(tǒng)評價的綜述得出結(jié)論，便秘（與路易氏病理相關(guān)的帕金森病的公認前驅(qū)特征）和體力活動是僅有的提供與帕金森病風(fēng)險關(guān)聯(lián)的一級證據(jù)的因素。系統(tǒng)評價有助于識別易于在大群體中測量的關(guān)聯(lián)，但會忽略已發(fā)表文獻較少的更多新型風(fēng)險因素。此外，許多被認為與帕金森病相關(guān)的環(huán)境因素仍然難以大規(guī)模測量，因此在這些綜述中代表性不足。在此，佳學(xué)基因簡要總結(jié)了一些風(fēng)險因素，如果這些因素確實存在因果關(guān)系，它們可能會指導(dǎo)疾病預(yù)防策略。

最一致的關(guān)聯(lián)是，五十多年前就已認識到，吸煙者患帕金森病的風(fēng)險降低，在少數(shù)研究中，其他煙草使用者也患帕金森病的風(fēng)險也降低，盡管這種解釋仍然存在爭議。這種關(guān)聯(lián)顯示出劑量反應(yīng)效應(yīng)，隨著吸煙時間和頻率的增加，這種關(guān)聯(lián)增強。孟德爾隨機化研究避免了反向因果關(guān)系并減少了混雜因素，支持這種關(guān)聯(lián)。決定吸煙傾向的基因變異與較低的帕金森病風(fēng)險相關(guān)。這種關(guān)聯(lián)的機制尚不清楚。尼古丁可能發(fā)揮或可能不發(fā)揮核心作用，盡管沒有試驗證據(jù)表明尼古丁貼片對帕金森病患者的病情有改善作用。喝咖啡和茶也會降低帕金森病的風(fēng)險，尤其是在男性中。膳食乳制品攝入量與帕金森病風(fēng)險增加相關(guān)，可能是由于牛奶中生物濃縮的有毒物質(zhì)，而富含蔬菜、水果和谷物的飲食與風(fēng)險降低相關(guān)，盡管這可能反映了其他因素的殘留混雜影響?？寡姿幬锏氖褂门c帕金森病風(fēng)險降低相關(guān)，包括與LRRK2相關(guān)的藥物。78炎癥被認為是散發(fā)性和家族性疾病中帕金森病發(fā)病機制的一個因素。體力活動和鍛煉與帕金森病風(fēng)險降低相關(guān)，運動量和強度越大，風(fēng)險降低幅度越大，盡管即使是適度的運動也能降低風(fēng)險。這些生活方式因素的綜合影響似乎具有累加作用，表明一種類似于心血管疾病的疾病預(yù)防方法。

環(huán)境毒物暴露，包括殺蟲劑、溶劑和空氣污染，與帕金森病的高風(fēng)險相關(guān)。職業(yè)性使用殺蟲劑或居住在使用殺蟲劑處理過的田地附近的人群，患帕金森病的風(fēng)險也會增加，從而減少回憶偏差。與帕金森病相關(guān)的殺蟲劑，包括百草枯、魚藤酮、2,4-滴和幾種有機氯，具有生化效應(yīng)，包括線粒體功能障礙、炎癥、表觀遺傳甲基化和微生物群改變，這些都被認為對帕金森病很重要，這強化了這些關(guān)聯(lián)是因果關(guān)系的可能性。61、基因決定的接觸毒物障礙會增加因接觸農(nóng)藥而患帕金森病的風(fēng)險，而外在因素，例如使用農(nóng)藥時使用個人防護設(shè)備和健康飲食，可以降低接觸者的風(fēng)險。氯化溶劑（例如三氯乙烯、全氯乙烯和四氯化碳）與人類患帕金森病的風(fēng)險增加有關(guān)，并在動物模型中引起帕金森病相關(guān)的毒性。許多與帕金森病相關(guān)的有毒化學(xué)物質(zhì)具有環(huán)境持久性，考慮到接觸和疾病診斷之間的潛伏期很長，這一點很重要。例如，在美國，三氯乙烯可在土壤、空氣、食物、母乳和近三分之一的飲用水中檢測到。與帕金森病相關(guān)的其他毒物暴露包括空氣污染和職業(yè)性焊接或某些金屬暴露。

病例對照研究的薈萃分析顯示頭部損傷與帕金森病有關(guān)，但一項記錄了住院情況的關(guān)聯(lián)研究（避免了回憶偏差）和帕金森病風(fēng)險，僅發(fā)現(xiàn)接近診斷時的關(guān)聯(lián)，表明因果關(guān)系相反。相比之下，退伍軍人健康管理局數(shù)據(jù)庫中一項包含既往記錄的創(chuàng)傷性腦損傷的高質(zhì)量回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，頭部損傷與嚴重程度存在劑量反應(yīng)關(guān)系。頭部創(chuàng)傷的后遺癥也可能取決于遺傳易感性，例如編碼 α-突觸核蛋白的基因變異。感染性病原體，尤其是病毒，也可能是帕金森病的危險因素，盡管這方面的證據(jù)并不一致。在易感人群中，這種暴露可能會引發(fā)炎癥過程，增加對其他危險因素的易感性，或引發(fā)神經(jīng)病理級聯(lián)反應(yīng)。

預(yù)防帕金森病

預(yù)防策略可分為一級、二級和三級（圖 2）。一級方法以人群為基礎(chǔ)，無論風(fēng)險如何都對整個人群進行干預(yù)，并可能在疾病惡化開始前實施。這通常需要政治或結(jié)構(gòu)性變革，例如禁止某種神經(jīng)毒性藥物。二級干預(yù)措施針對罹患帕金森病風(fēng)險較高的人群，使用遺傳風(fēng)險標記或前驅(qū)癥狀，例如嗅覺受損、快速眼動 (REM) 睡眠行為障礙和便秘。前驅(qū)期干預(yù)可能會延緩細胞惡化或減緩其進展速度。任何藥物干預(yù)都需要平衡成本和風(fēng)險，因為接受治療但永遠不會發(fā)展為臨床帕金森病的人數(shù)相對較多。三級預(yù)防采用疾病改良療法治療已確診患者，以減緩或阻止疾病進展，從而減少未來的并發(fā)癥和死亡率。

人們越來越認識到，許多慢性疾病和衰老表型都具有發(fā)展階段和退化階段，應(yīng)在生命歷程框架內(nèi)加以看待（圖 2）。帕金森病的可能發(fā)育起源研究不足，目前缺乏神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)表明帕金森病病理是否已在早期亞臨床存在。可能在健康階段起作用的致病因素包括兒童期感染、神經(jīng)毒性暴露、吸煙行為和發(fā)育因素（例如身高和體重增加）。了解任何毒性暴露的時間可能對于大腦可能容易受到任何不利影響的任何關(guān)鍵或敏感時期尤為重要。劃定前驅(qū)期或潛伏期對于確定暴露是否反映了現(xiàn)有病理生理學(xué)的反向因果關(guān)系，還是在病理出現(xiàn)后加速臨床疾病的表現(xiàn)而不是引發(fā)臨床疾病也很重要。

二級預(yù)防試驗的必要性

帕金森病前驅(qū)期的干預(yù)措施可能比疾病確診后針對疾病機制的藥物更有效。迄今為止，這些干預(yù)措施的效果令人失望，與阿爾茨海默病治療試驗中看到的結(jié)果類似。邁克爾·J·?？怂够饡罱?，計劃對參與縱向帕金森病進展標志物倡議研究的、具有帕金森病前驅(qū)期臨床、影像學(xué)和生物標志物特征的個體進行治療評估。

一種有前景的非藥物干預(yù)措施是促進具有帕金森病前驅(qū)癥狀（如特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙）的人進行身體活動。越來越多的證據(jù)表明，劇烈的身體活動可能具有改善帕金森病病情的作用，而且副作用風(fēng)險和成本較低。然而，一個嚴峻的挑戰(zhàn)是，考慮到快速眼動睡眠行為障礙和帕金森病發(fā)病之間的潛伏期差異很大，可能跨越十多年，如何持續(xù)遵守任何運動干預(yù)措施。新的數(shù)字技術(shù)利用游戲化以及對中間終點和帕金森病表型轉(zhuǎn)換的遠程測量，可以以經(jīng)濟有效的方式提供自我導(dǎo)向干預(yù)。

在人口層面應(yīng)用這種方法可以帶來巨大的效益，在以下假設(shè)下可以預(yù)防 14.5% 的現(xiàn)有帕金森病病例：首先，帕金森病的終生風(fēng)險約為 5%；其次，中度至劇烈體力活動者與低水平體力活動者相比，帕金森病的總體風(fēng)險比為 0.71，反映了因果關(guān)系；第三，50% 的普通人群不符合世界衛(wèi)生組織建議的中度至劇烈體力活動標準；第四，社會干預(yù)可以消除低活動水平。無論這些條件在現(xiàn)實世界中是否可以實現(xiàn)，這一概念都顯示了基于人群的方法的巨大預(yù)防潛力。盡管是一個極端的例子，但 1990 年至 1995 年美國對古巴的封鎖卻與古巴從事體育活動人口比例上升有關(guān)，從 30% 左右上升至 80%，同時人均每日熱量攝入從 3200 千卡下降至 2400 千卡，全民體重相應(yīng)減輕 5.5 公斤，糖尿病發(fā)病率下降 33%（每 1000 人 1.8 人下降至每 1000 人 1.2 人）。

關(guān)于帕金森氏病基因檢測的共識性看法

佳學(xué)基因試圖總結(jié)我們對帕金森病流行病學(xué)的了解和未知之處、預(yù)防方法以及未來的研究需求。世衛(wèi)組織工作組最近發(fā)布的一份特別通報同樣強調(diào)，需要更高質(zhì)量、更具代表性（按種族、民族、地域、性別和性別）的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并需要協(xié)調(diào)一致的風(fēng)險降低和預(yù)防策略。在中低收入國家，還需要加強研究基礎(chǔ)設(shè)施，提供更好的培訓(xùn)和支持，加強適當?shù)闹卫沓绦颍⒏嗟丶{入民間社會組織和帕金森病患者。即使在高收入國家，基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究人員之間也仍然存在太多的各自為政，他們常常將彼此視為爭奪稀缺資金的競爭對手。佳學(xué)基因加入“協(xié)調(diào)帕金森病科學(xué)”等倡議，該倡議旨在促進合作并鼓勵數(shù)據(jù)共享，以促進與全球帕金森病遺傳學(xué)計劃等項目的新發(fā)現(xiàn)，盡管該計劃的重點是遺傳學(xué)。佳學(xué)基因希望未來的努力能夠衡量全球環(huán)境因素并利用自然實驗來促進基于證據(jù)的預(yù)防策略。