【佳學(xué)基因檢測】語言障礙、說話障礙、說話能力差的基因檢測

佳學(xué)基因為什么要推出語言障礙基因檢測項目？

孩子在生命早期學(xué)習(xí)和使用語言的能力，常被認為是人類進化的核心特征之一。兒童在成長過程中，會迅速發(fā)展出理解和表達語言的能力，他們能掌握并運用看似復(fù)雜的形態(tài)學(xué)、音系學(xué)和句法規(guī)則，同時理解詞義與語用。大多數(shù)兒童會在學(xué)齡期間以相對有序的方式持續(xù)發(fā)展語言能力，但也有一些兒童在語言學(xué)習(xí)上難以跟上同齡人的步伐。

在中國，有超過7%的學(xué)齡兒童符合發(fā)展性語言障礙（Developmental Language Disorder, DLD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DLD 指的是兒童的語言能力明顯低于同齡人，已對其日常功能產(chǎn)生影響，且無法通過其他醫(yī)學(xué)診斷來解釋。若兒童的語言問題已經(jīng)對其生活產(chǎn)生實質(zhì)影響，則可診斷為“語言障礙”。如果這種語言障礙與某種醫(yī)學(xué)狀況有關(guān)，則稱為“與X醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)的語言障礙”；而若不存在可解釋的醫(yī)學(xué)問題，則兒童可被診斷為 DLD，此時會在診斷中加入次級描述，用以表明伴隨的其他癥狀或特定困難領(lǐng)域（如語音困難）。按照這個定義，平均每個教室里至少會有兩名兒童符合 DLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

語言障礙對人的一生影響深遠：交流能力的缺陷會干擾其社會、情感及教育的發(fā)展。這些障礙會顯著增加個體患行為障礙的風(fēng)險，并可能最終導(dǎo)致成年后的失業(yè)及心理健康問題。盡管語言障礙在社會和經(jīng)濟層面造成的負擔(dān)極大，人們對其生物學(xué)基礎(chǔ)的認識卻仍非常有限。迄今為止，佳學(xué)基因在《人的基因序列變與疾病表征》中已描述超過三十個與言語或語言障礙相關(guān)的基因，但這些發(fā)現(xiàn)僅能解釋部分 DLD 個案的基因原因。

在語言障礙領(lǐng)域，表型定義的局限性是造成其遺傳證據(jù)薄弱的重要原因之一。這一問題又因缺乏國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和金標(biāo)準(zhǔn)測試而加劇，導(dǎo)致各研究之間存在高度異質(zhì)性，難以進行結(jié)果的直接比較或復(fù)制研究。這種異質(zhì)性限制了樣本量的積累，從而進一步妨礙了對遺傳發(fā)現(xiàn)的驗證。因此，與其他神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙、智力障礙和注意力缺陷多動障礙）相比，語言障礙的遺傳機制研究進展明顯滯后。

在《語言障礙、說話障礙、說話能力差的基因檢測》中，佳學(xué)基因?qū)⑻接懻Z言障礙當(dāng)前的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀，并說明單基因疾病與復(fù)雜遺傳疾病之間的界限正逐漸模糊。佳學(xué)基因也將介紹近期全球在統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)方面的努力，這些進展顯著擴大了研究樣本量，使得跨隊列的大規(guī)模薈萃分析成為可能，進而推動了越來越多相關(guān)遺傳位點的發(fā)現(xiàn)。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做語言障礙基因檢測？

“特發(fā)性語言障礙”的歷史術(shù)語包括“特異性語言障礙（SLI）”，而近年來則更常使用“發(fā)展性語言障礙（DLD）”這一術(shù)語。SLI 一詞曾用于描述那些在語言能力方面落后于非語言智力發(fā)展的兒童，但其原因無法通過已知醫(yī)學(xué)因素解釋。然而，SLI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)在國際上從未形成統(tǒng)一的共識，尤其是在語言缺陷的具體定義及非語言智力的界定方面。

在以往文獻中，SLI 的常用診斷標(biāo)準(zhǔn)是：語言測評得分低于平均值1.25個標(biāo)準(zhǔn)差以下，且表現(xiàn)性智商（Performance IQ）在85分或以上。與之相比，ICD-10中對 SLI 的診斷要求為語言能力低于平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差，且至少比非語言智力低1個標(biāo)準(zhǔn)差。然而在實際研究中，所采用的診斷閾值標(biāo)準(zhǔn)差異巨大。為了解決術(shù)語與診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一的問題，CATALISE 研究團隊通過德爾菲共識研究，建議使用“發(fā)展性語言障礙（DLD）”這一更具包容性的術(shù)語來指代特發(fā)性語言障礙。

CATALISE 的研究還對 DLD 的定義進行了重要的重新界定，承認其可能伴隨其他醫(yī)學(xué)狀況——這是以往 SLI 定義中所忽視的。醫(yī)學(xué)共病在神經(jīng)發(fā)育障礙中極為常見。DLD 與其他發(fā)育性障礙的共病率也很高，包括語音障礙（共病率為11%–77%，或40.8%）以及讀寫障礙如誦讀困難癥（共病率為17%–29%），這些共病情況提示其之間可能存在共同的病因。

患有 DLD 的兒童通常在早期語言發(fā)展階段就表現(xiàn)出延遲，例如：第一次開口說話的年齡、雙詞組句子的使用時間、以及句子結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生等方面落后于同齡人。進入小學(xué)階段后，這些兒童在語言理解與表達能力方面的表現(xiàn)明顯低于同齡人，具體體現(xiàn)在詞匯量、語法使用、語用功能以及識字能力等多個方面。

目前認為，遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素及保護因素共同影響兒童語言能力的發(fā)展軌跡。例如，母親的受教育水平及家庭社會經(jīng)濟地位均被認為是語言發(fā)展的預(yù)測因子。正是由于遺傳與環(huán)境的交互作用，DLD 群體在表型上呈現(xiàn)出高度的異質(zhì)性。
 

語言障礙的遺傳學(xué)

早在 1995 年，Bishop 等人的研究首次顯示語言障礙（當(dāng)時稱為 SLI）具有顯著的遺傳基礎(chǔ)。他們發(fā)現(xiàn)同卵雙胞胎之間的共患率極高：一旦其中一人符合 SLI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，幾乎所有的同胞也會表現(xiàn)出相同障礙。然而，后續(xù)研究對此提出不同看法，有研究估計 DLD/SLI 的遺傳率約為 18% ，顯示其高度遺傳性的結(jié)論可能并不絕對。Bishop 與 Hayiou-Thomas 于 2008 年的研究指出，遺傳率的估算受研究樣本獲取方式影響極大：如果是臨床招募的雙胞胎樣本，其遺傳率可高達 0.97；而在人群篩查中發(fā)現(xiàn)的雙胞胎樣本中，遺傳率幾乎為零。這表明語言障礙的遺傳圖景可能比其他神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙 ASD 或 注意缺陷/多動障礙 ADHD）更加復(fù)雜。值得注意的是，ASD 和 ADHD 的遺傳率估算一般約為 80%，但不同研究之間仍存在一定差異，具體數(shù)值受評估方式與受試年齡等因素影響。

Stromswold（1998）也發(fā)現(xiàn)，若一級親屬中有人患有語言障礙，個體自身罹患語言障礙的風(fēng)險也會顯著升高。Dale 等人（1998） 和 Spinath 等人（2004） 的研究表明，與一般語言能力相比，語言障礙的遺傳性更強，暗示在語言障礙與語言能力之間，遺傳因素所起的作用可能存在差異。

盡管大量研究支持語言障礙的遺傳基礎(chǔ)，但目前我們對其具體的遺傳機制以及這些遺傳變化與環(huán)境如何交互的理解仍相對有限。語言障礙的遺傳研究通常分為兩大類：單基因遺傳障礙，即 DNA 中的單一突變即可導(dǎo)致疾病；以及復(fù)雜遺傳障礙，即多個基因變異共同作用，并受到環(huán)境因素進一步影響，導(dǎo)致個體總體患病風(fēng)險上升。值得一提的是，隨著我們對基因變異功能及其與環(huán)境交互的了解不斷深入，這兩類之間的界限也變得日益模糊。

傳統(tǒng)上，單基因障礙和復(fù)雜遺傳障礙的研究方法是截然不同的：前者多通過家系研究進行，而后者則依賴于群體中的遺傳關(guān)聯(lián)研究。佳學(xué)基因?qū)φZ言障礙領(lǐng)域中，通過這兩類方法所取得的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)進行綜述。

單基因型的言語與語言障礙

目前研究最深入、理解最透徹的語言障礙遺傳原因，是由單基因遺傳引起的罕見變異所致的障礙。單基因遺傳（意為“由一個基因決定”）是指某一特定疾病由一個基因的變異引起，該變異可能以隱性方式（兩個拷貝均受影響）或顯性方式（一個拷貝受影響即足以致?。┻z傳。雖然存在顯性與隱性的語言障礙實例，但這些情況極其罕見，通常全世界僅有少數(shù)人受到某一特定遺傳變異影響，且常常是同一基因的不同變異形式。由于這類單基因變異在普通人群中極其稀少，攜帶者通常不到十萬分之一，有些變異甚至是首次在個體中發(fā)現(xiàn)的“新發(fā)變異”。這些變異會對其所編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)生不良影響，進而在細胞層面引發(fā)功能障礙，導(dǎo)致特定的疾病表現(xiàn)。

FOXP2 基因 是最著名的單基因遺傳性語言障礙案例之一。在英國 KE 家族中，F(xiàn)OXP2 基因中的一個罕見致病變異導(dǎo)致兒童言語失用癥（CAS），這一病癥主要表現(xiàn)為言語所需運動編程與計劃能力受損。這種障礙被認為是獨立于其他語言障礙的特殊類型，屬于 DLD（發(fā)展性語言障礙）范疇下的一個子類。FOXP2 相關(guān)變異的研究已相對成熟，多表現(xiàn)為顯性遺傳：攜帶者會表現(xiàn)出癥狀，而未攜帶者則不受影響。攜帶致病 FOXP2 變異的個體通常表現(xiàn)出感知性與表達性語言困難，語言發(fā)育遲緩、言語不清晰，但其非語言智力多為正常或偏低水平。盡管存在特定的言語運動障礙，這些個體的整體運動能力，包括大運動與精細運動，通常是正常的。然而，F(xiàn)OXP2 變異極為罕見，僅占兒童言語失用癥（CAS）病例的約 2% ，目前并未發(fā)現(xiàn)其與其他類型的語言障礙相關(guān)。

FOXP2 的發(fā)現(xiàn)是語言與言語障礙研究的一個重大突破，為理解言語和語言的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了窗口。FOXP2 是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多個在多種生物過程中的關(guān)鍵基因。通過研究 FOXP2 的下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究者進一步發(fā)現(xiàn)了如 CNTNAP2 與 FOXP1 等關(guān)鍵作用基因。

近年來，隨著測序技術(shù)的發(fā)展以及人群層面遺傳變異數(shù)據(jù)庫的建立，識別致病基因的方法也發(fā)生了根本變化。如今，研究者更傾向于使用全外顯子組或全基因組測序技術(shù)，一次性對所有基因進行全面分析，而不是只集中于候選基因研究。一個典型例子是 Chen 等人（2017）的研究：他們對 43 名診斷為嚴重 SLI 的個體進行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)了 ERC1、GRIN2A 和 SRPX2 三個基因中的變異完全可以解釋這些個體的語言困難，并首次識別出一系列此前主要與其他神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的候選基因（詳見表1）。

以下是“表 1：單基因型特發(fā)性言語障礙（如 CAS）及語言障礙的致病基因概述”的中文翻譯及表格呈現(xiàn)

目前，關(guān)于特異性語言障礙（SLI，現(xiàn)稱發(fā)展性語言障礙 DLD）的進一步基因測序研究仍然有限，盡管在嚴重語音障礙領(lǐng)域，尤其是通常伴隨語言障礙發(fā)生的兒童言語失用癥（CAS）方面，已有更多進展。Eising 等人（2019）對 19 名 CAS 患兒應(yīng)用了新生突變（de novo）范式進行研究。該范式指患兒攜帶一個自發(fā)產(chǎn)生的顯性遺傳變異，而該變異未從父母任何一方遺傳而來。他們在 CHD3、SETD1A 和 WDR5 基因中檢測到了罕見的新生突變變異。

其中，CHD3 基因的重要性已在一項對 34 名攜帶該基因變異個體的大型研究中得到了確認。該基因的功能缺失性變異會導(dǎo)致伴隨大頭畸形（macrocephaly）和嚴重神經(jīng)發(fā)育障礙的語言與言語缺陷，這一綜合征被稱為 Snijders Blok-Campeau 綜合征。已有研究顯示 CHD3 可與 FOXP2 蛋白相互作用，表明這些基因可能存在共享的分子通路。正如 FOXP2、CNTNAP2 與 FOXP1 所體現(xiàn)的，研究基因之間的共通機制是發(fā)現(xiàn)新致病基因的重要方向。事實上，Eising 等人（2019）正是基于大腦發(fā)育中的共享通路，進一步鑒定出另外五個 CAS 候選基因：KAT6A、SETBP1、ZFHX4、TNRC6B 和 MKL2。

更近期，Hildebrand 等人（2020）對 33 名 CAS 兒童（其中包括一對雙胞胎）的 DNA 進行研究，在其中 11 名患兒中發(fā)現(xiàn)了致病性變異，這些變異涉及 CDK13、EBF3、GNAO1、GNB1、DDX3X、MEIS2、POGZ、SETBP1、UPF2 和 ZNF142 等 10 個基因，以及 5q14.3q21.1 區(qū)段的缺失。這意味著，約三分之一的 CAS 兒童可能攜帶導(dǎo)致其言語障礙的致病性變異。其中 SETBP1 早前已在一個俄國孤立人群中被報道與 SLI 高發(fā)相關(guān)。在變異罕見且個案稀少的研究背景下，跨研究重復(fù)驗證結(jié)果對于建立某基因在語言障礙中的作用證據(jù)至關(guān)重要。像 Kornilov 等人（2016）所研究的孤立人群，有助于通過家族聚集現(xiàn)象識別特定表型的起源變異。

最近，Morgan 等人（2021）在一組攜帶 SETBP1 變異的兒童中采用了反向表型分析方法，驗證了該基因與言語及語言功能的相關(guān)性，并進一步指出其影響語言的方式不同于對其他技能的影響。盡管 Eising 等人（2019）與 Hildebrand 等人（2020）的研究是基于 CAS 患兒篩選而來，但由于大多數(shù) CAS 兒童同時也存在表達性和/或理解性語言障礙，因此這些研究對探討語言障礙的遺傳機制同樣具有重要意義。

另一個使用家族結(jié)構(gòu)成功識別致病變異的優(yōu)秀例子是 NFXL1 基因的發(fā)現(xiàn)。該基因在 魯濱遜·克魯索島人群中的 DLD 患者中被鑒定出來。這類研究通過利用族群歷史，選取更可能攜帶高效應(yīng)遺傳變異的個體群體，從而提高發(fā)現(xiàn)幾率。

最后，Andres 等人（2021）最近報告稱，在多個無親屬關(guān)系的加拿大家庭中，BUD13 被鑒定為一種具有大效應(yīng)量的罕見變異，每個家庭中至少一人符合 SLI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該基因也被納入表 1，總結(jié)了目前已知的與單基因型 DLD 相關(guān)的基因。

此外，還有許多與言語和語言相關(guān)的基因被識別出來，但它們通常是更廣泛綜合征的一部分，或作為非特異性、繼發(fā)性表型出現(xiàn)。例如一項最新研究發(fā)現(xiàn)，在攜帶 SATB1 致病變異的 42 名個體中，存在包括智力障礙、發(fā)育遲緩和運動困難等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。盡管該綜合征主要歸類為智力障礙，但其中 89% 的患者同時存在語言障礙。
 

拷貝數(shù)變異（Copy Number Variants, CNVs）

拷貝數(shù)變異（CNVs）指的是基因組中某些區(qū)域的缺失或重復(fù)，其范圍可以從幾百個堿基對延伸到整條染色體臂。每個人的基因組中都攜帶有許多 CNV，其中一些是從父母遺傳而來，另一些則是新生突變（de novo）。這些 CNV 中，有些對個體生物學(xué)影響甚微，可被人體耐受；而另一些則可能導(dǎo)致疾病。因此，單個 CNV 的具體影響往往較難確定，通常取決于其所影響的基因。

某些 CNV 會產(chǎn)生嚴重影響，導(dǎo)致明確的遺傳疾病。一些微缺失或微重復(fù)綜合征會影響到整體的神經(jīng)發(fā)育，而另一些則被證實與語言障礙有關(guān)。例如，染色體 16p11 的缺失已被證實與一種高外顯率（penetrant）的 CAS（兒童言語失用癥）有關(guān)。

跨越 FOXP2 基因的 CNV 會不可避免地導(dǎo)致 CAS 表型，這是因為它們會破壞該關(guān)鍵基因的功能，其作用機制與前述的單基因變異相似。此外，一些 CNV 在個案研究中被首次報道，進而推動了新的候選基因的發(fā)現(xiàn)，如 BCL11A、ERC1和 SEMA6D，這些基因后續(xù)都通過基因測序研究得到了驗證。

Morgan 等人（2017）指出，由 17q21.31 區(qū)段微缺失或 KANSL1 基因變異導(dǎo)致的 Koolen de Vries 綜合征患者通常表現(xiàn)出 CAS 及構(gòu)音障礙（dysarthria）。繪制缺失和重復(fù)區(qū)域的位置圖是研究發(fā)展性語言障礙（DLD）的一種經(jīng)典基因定位方法。

與稀有變異類似，CNV 也被廣泛認為與各種發(fā)育性障礙有關(guān)，包括自閉癥、智力障礙和 注意力缺陷多動障礙（ADHD）。研究發(fā)現(xiàn)，CNV 負擔(dān)（burden）——即個體所攜帶 CNV 的數(shù)量及其在基因組中所覆蓋的總長度——在 DLD 中也起到一定作用。Simpson 等人（2015）發(fā)現(xiàn)，DLD 個體及其未受影響的親屬中，CNV 負擔(dān)更高；但他們也指出，最關(guān)鍵的因素是 CNV 所影響的具體基因。Kalnak 等人（2018）的研究也發(fā)現(xiàn)，與正常發(fā)育兒童相比，DLD 個體攜帶更多且更大的稀有 CNV。
 

常見遺傳模型

單基因致病機制在語言障礙中的作用仍較為罕見，且無法完全解釋 發(fā)展性語言障礙（DLD）超過 7% 的患病率。目前普遍認為，常見的遺傳風(fēng)險變異對 DLD 的易感性具有顯著影響。這種遺傳模式被稱為“復(fù)雜遺傳模型”，其特點是每一個變異對患病風(fēng)險的貢獻較小，但多個變異的累積效應(yīng)可顯著提高患語言障礙的概率。

為識別這種復(fù)雜遺傳模型中的風(fēng)險變異，研究通常采用兩種主要方法：連鎖分析（linkage studies）和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS，genome-wide association studies）。

連鎖分析通過尋找表型相似的個體（有時為親屬）間共用的染色體區(qū)域，從而定位可能的致病基因。相比之下，GWAS 通過檢測整個基因組中高密度的遺傳標(biāo)記，識別在病例中顯著多見而在健康對照中較少見的變異。兩種方法都基于相同的假設(shè)：即疾病的發(fā)生是由于少數(shù)共享變異的影響，且參與研究的個體在遺傳上較為相似，通常意味著他們來自相同的族群或種族背景。
 

連鎖分析

在 2000 年代，通過遺傳連鎖分析識別受影響個體間共用的基因組區(qū)域，曾是神經(jīng)發(fā)育遺傳學(xué)研究的核心方法。作為檢測常見變異的主要手段，連鎖研究推動了許多關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，有助于揭示復(fù)雜疾病的遺傳機制。該方法特別適用于檢測在超過 10% 人群中存在的、具有中等或較大效應(yīng)的常見遺傳變異。

特異性語言障礙聯(lián)盟（SLIC）通過連鎖分析發(fā)現(xiàn)了兩個與特異性語言障礙（SLI）高度相關(guān)的基因組區(qū)域：16q24（命名為 SLI1）和19q13（命名為 SLI2） （見表 2）。對這些區(qū)域的進一步精細定位發(fā)現(xiàn)了兩個具體基因：CMIP（C-mad誘導(dǎo)蛋白）和ATP2C2（鈣轉(zhuǎn)運 ATP 酶 2C 型成員 2） 。

研究表明，CMIP 和 ATP2C2 都含有具有中等效應(yīng)的常見風(fēng)險變異，此外，在語言障礙的單基因病例中也發(fā)現(xiàn)了這兩個基因的變異。Newbury 等人（2009）發(fā)現(xiàn)，CMIP 與語言、閱讀和拼寫能力相關(guān)，無論是在 SLI 患者群體還是在一般人群中均表現(xiàn)出相關(guān)性，這可能意味著 CMIP 對語言能力中的語音技能具有普遍影響。相比之下，ATP2C2 在 SLI 患者中與語音記憶有關(guān)，但在普通人群中，僅在語言障礙者中表現(xiàn)出顯著關(guān)聯(lián)，這提示其可能對具有語言障礙的個體具有更專一的影響。

最近，Martinelli 等人（2021） 對 ATP2C2 中的一個稀有變異進行了功能分析，進一步揭示了該基因在語言障礙中的作用。

表2：語言障礙全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果摘要

Bartlett等（2002）的研究發(fā)現(xiàn)，閱讀能力特異性指標(biāo)與染色體區(qū)域13q21（SLI3）存在顯著關(guān)聯(lián)，而更一般的語言發(fā)育遲緩指標(biāo)則與2p22和17q23區(qū)域存在較弱關(guān)聯(lián)。該研究基于五個加拿大大家系的家族連鎖分析，這些家系中多名成員被診斷為特異性語言障礙（SLI）。Evans等（2015）通過對147對同胞（至少一人診斷為SLI）的研究，發(fā)現(xiàn)10q23.33和13q33.3兩個區(qū)域與語音記憶功能相關(guān)。

需要指出的是，這些研究中大部分尚未明確具體的致病基因及其變異位點。這本質(zhì)上是連鎖研究的固有局限——該方法通常只能定位包含數(shù)百個基因的廣闊染色體區(qū)段，難以實現(xiàn)精細定位。

隨著樣本量的擴大和群體基因組數(shù)據(jù)的普及，除大家系或高度同源人群研究外，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已逐步取代連鎖分析。GWAS能提供更高精度的變異檢測，更高效地實現(xiàn)致病位點的精細定位。例如Andres等（2019）通過連鎖分析，在14個近親通婚的巴基斯坦家系（共156人）中確定了與SLI相關(guān)的2q染色體區(qū)域。

連鎖研究結(jié)果在不同人群中的可重復(fù)性較差，各研究間罕有重疊發(fā)現(xiàn)。這是因為在無親緣關(guān)系的個體中，語言障礙風(fēng)險通常由多基因微效變異共同作用，而連鎖分析的前提假設(shè)是存在少數(shù)大效應(yīng)變異。這種根本差異導(dǎo)致其檢測遺傳信號的效力不足，必須通過更大樣本量和GWAS研究來解決。
 

全基因組關(guān)聯(lián)研究

當(dāng)前檢測復(fù)雜疾病相關(guān)基因組變異的金標(biāo)準(zhǔn)方法是全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。該技術(shù)利用基因標(biāo)記技術(shù)的進步，可同步評估全基因組超過400萬個已知常見變異位點，提供更高分辨率的檢測能力。除檢測位點數(shù)量激增外，研究樣本量也提升至數(shù)萬甚至數(shù)十萬規(guī)模。精神病遺傳學(xué)領(lǐng)域的里程碑研究曾通過對37,000例精神分裂癥患者和113,000名健康對照的分析，鑒定出100多個相關(guān)基因組區(qū)域。而針對發(fā)展性語言障礙（DLD）及語言相關(guān)表型的研究，近期才逐步達到相近樣本量規(guī)模（表2）。目前已開展的多項SLI/DLD相關(guān)GWAS研究及其發(fā)現(xiàn)的基因組區(qū)域匯總于表2。

與前一章節(jié)所述連鎖研究類似，不同GWAS研究發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)基因組區(qū)域一致性較低。這一現(xiàn)象部分源于各研究采用的表型評估標(biāo)準(zhǔn)差異——DLD診斷缺乏穩(wěn)健的共識標(biāo)準(zhǔn)加劇了該問題；另一方面，DLD的遺傳病因?qū)W本質(zhì)涉及眾多基因中大量微效變異（及環(huán)境因素）的協(xié)同作用。

最近兩項研究通過薈萃分析整合多個GWAS隊列數(shù)據(jù)。這種"meta-GWAS"方法通過合并中等規(guī)模隊列的GWAS匯總統(tǒng)計量來提升檢驗效能，是極具成本效益的基因識別策略。Eising等（2021）整合22個隊列數(shù)據(jù)，分析五項指標(biāo)：單詞閱讀、非詞閱讀、拼寫、音素意識和非詞拼寫。在19個隊列（33,959人）的子集中發(fā)現(xiàn)rs11208009變異與單詞閱讀相關(guān)。該變異位于基因間區(qū)，但鄰近（并與存在連鎖不平衡）三個候選基因：DOCK7、ANGPTL3和USP1。研究進一步證實閱讀與語言特征的遺傳基礎(chǔ)與操作智商存在顯著分離。

Doust等（2021）則利用23andMe平臺數(shù)據(jù)，納入51,800名自報閱讀障礙的成人及超百萬對照，鑒定出42個與閱讀障礙診斷相關(guān)的基因組區(qū)域。其中17個區(qū)域既往被發(fā)現(xiàn)與教育程度或認知能力相關(guān)，25個為新發(fā)現(xiàn)區(qū)域。值得注意的是，這些研究在樣本量與表型信息精度間存在權(quán)衡——診斷僅基于"是/否"自報問卷。

Eising（2021）和Doust（2021）的研究標(biāo)志著DLD遺傳機制認知的重大突破，現(xiàn)有樣本量已能檢測部分"失蹤遺傳力"。隨著候選基因列表擴展，我們對DLD風(fēng)險的生物學(xué)認知不斷深化。通過構(gòu)建多基因風(fēng)險評分（整合與表型相關(guān)的所有風(fēng)險等位基因），可捕捉神經(jīng)發(fā)育障礙間的遺傳異同。初步研究顯示該領(lǐng)域前景廣闊：認知能力、教育程度、語言發(fā)展和心理社會結(jié)局間存在共享遺傳效應(yīng)。隨著大型GWAS匯總統(tǒng)計量的持續(xù)更新，多基因評分的敏感性與特異性將不斷提升。例如教育程度的多基因評分解釋率已從最初的2%提升至13%。該方法正在語言障礙和閱讀障礙領(lǐng)域推廣應(yīng)用。臨床實踐表明，多基因風(fēng)險評分對攜帶極端風(fēng)險/保護性變異負荷的群體最具指導(dǎo)價值，即使對中間分布個體區(qū)分有限，仍具有臨床意義。
 

遺傳力缺失之謎

常見變異模型與單基因遺傳模型僅能部分解釋語言障礙的遺傳機制，這一未解難題被稱為"遺傳力缺失"，反映了當(dāng)前對遺傳差異如何導(dǎo)致語言障礙的認知缺口。以下三個研究方向可能為揭示語言障礙的生物學(xué)基礎(chǔ)提供突破性進展：

基因-基因互作（上位效應(yīng)）

當(dāng)兩個獨立遺傳變異協(xié)同作用導(dǎo)致特定表型時，稱為基因-基因互作（又稱上位效應(yīng)）。這種互作可視為修飾因子或"二次打擊"。雖然目前尚無直接研究證實其在語言障礙中的作用，但已知其在其他神經(jīng)發(fā)育疾病中起關(guān)鍵作用。閱讀障礙領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn)多例基因互作影響閱讀相關(guān)特征的證據(jù)，這為語言障礙可能存在類似機制提供了佐證。

基因-環(huán)境互作

該機制指遺傳變異與環(huán)境因素相互作用產(chǎn)生特定表型。閱讀障礙研究已發(fā)現(xiàn)典型案例：社會經(jīng)濟地位、母親吸煙、低出生體重等環(huán)境因素與DYX1C1基因存在互作。未來研究可能揭示不同組織類型及發(fā)育階段中差異化的基因-環(huán)境互作模式。

表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳通過DNA甲基化和組蛋白修飾等機制調(diào)控基因表達。雖然多個研究團隊提出表觀遺傳可能參與DLD發(fā)生，但尚未發(fā)現(xiàn)明確關(guān)聯(lián)證據(jù)。Marioni等（2018）在普通成年人群中發(fā)現(xiàn)INPP5A基因的特定甲基化標(biāo)記與語言流暢性、邏輯記憶和詞匯量相關(guān)（但需謹慎解讀）。其他領(lǐng)域證據(jù)表明，部分產(chǎn)前表觀遺傳變化可終生持續(xù)，其中某些變化可能與早期腦發(fā)育相關(guān)。

隨著特定基因和通路的逐步明確，這三個方向?qū)O大推動未來研究進展。

發(fā)展性語言障礙遺傳研究中的表型分析問題

發(fā)展性語言障礙(DLD)在命名學(xué)上的歷史變遷及診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識，導(dǎo)致探究該疾病遺傳結(jié)構(gòu)的研究采用了多樣化的表型分析方法。表3總結(jié)了SLI/DLD關(guān)鍵遺傳研究中表型納入標(biāo)準(zhǔn)的主要差異。這種差異性使得不同遺傳研究間的結(jié)果比較與重復(fù)驗證面臨挑戰(zhàn)，同時也阻礙了研究隊列的合并以擴大樣本量，從而難以開展具有足夠統(tǒng)計效力的薈萃分析。

明確定義的語言障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)是DLD遺傳研究方法學(xué)設(shè)計中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。下文將詳細闡述該領(lǐng)域迄今采用的遺傳分析方法。

表3. DLD/SLI關(guān)鍵研究的表型納入標(biāo)準(zhǔn)匯總

注：標(biāo)研究使用SLIC隊列標(biāo)準(zhǔn)；ADHD=注意缺陷多動障礙；ASD=自閉癥譜系障礙；EAL=英語非母語者；HI=聽力障礙；IQ=智商；MCDI=麥克阿瑟-貝茨溝通發(fā)展量表；RD=閱讀障礙；SD=標(biāo)準(zhǔn)差；SNHL=感音神經(jīng)性耳聾；SS=標(biāo)準(zhǔn)分*
 

佳學(xué)基因觀點

本文系統(tǒng)綜述了發(fā)展性語言障礙（DLD）及其遺傳病因?qū)W研究進展。遺傳關(guān)聯(lián)研究近期取得的突破性進展——主要得益于樣本量的大幅提升和薈萃分析方法的運用——標(biāo)志著我們在解析DLD遺傳結(jié)構(gòu)方面取得了實質(zhì)性突破?，F(xiàn)代遺傳分析技術(shù)的進步使得更深入的基因通路研究成為可能。

研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

既往研究采用的納入標(biāo)準(zhǔn)存在顯著差異，這反映了SLI/DLD領(lǐng)域長期缺乏統(tǒng)一的定義和分類體系。為確保研究結(jié)果的可重復(fù)性，未來遺傳研究必須采用統(tǒng)一、精細化的表型分析標(biāo)準(zhǔn)。通過語言、言語和認知能力的多維深度表型分析，將有助于揭示候選基因與表型間的復(fù)雜交互機制。

未來研究方向
表觀遺傳調(diào)控、基因-基因互作及基因-環(huán)境交互作用極可能是導(dǎo)致DLD表型變異的關(guān)鍵因素，這將成為重點研究領(lǐng)域。值得注意的是：

1. 表觀遺傳機制可能介導(dǎo)環(huán)境因素對語言發(fā)育的影響

2. 多基因微效變異協(xié)同作用模式有待闡明

3. 關(guān)鍵發(fā)育窗口期的環(huán)境暴露影響需縱向研究驗證

臨床轉(zhuǎn)化價值

深化DLD生物學(xué)機制認知具有重要臨床意義：

• 為早期診斷和遺傳咨詢提供科學(xué)依據(jù)

• 指導(dǎo)個體化干預(yù)方案的制定

• 推動靶向治療藥物的研發(fā)

• 最終改善DLD患者的長期預(yù)后