【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤靶向藥物勞拉替尼Lorlatinib基因檢測(cè)與基因解碼

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

Lorlatinib 是第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療 ALK 陽(yáng)性肺癌?！赌[瘤靶向藥物基因檢測(cè)》提供了有關(guān)勞拉替尼的藥理學(xué)和臨床特征的信息，包括其療效和相關(guān)的不良事件。如今，由于勞拉替尼等藥物的積極開(kāi)發(fā)，ALK 陽(yáng)性肺癌的治療更加復(fù)雜。討論了關(guān)鍵臨床試驗(yàn)以及勞拉替尼作為 ALK 陽(yáng)性肺癌治療藥物的現(xiàn)狀和未來(lái)的治療挑戰(zhàn)。如今，由于勞拉替尼等藥物的積極開(kāi)發(fā)，ALK 陽(yáng)性肺癌的治療更加復(fù)雜。腫瘤靶向藥物臨床應(yīng)用及其對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果的依賴性描述了將勞拉替尼納入治療計(jì)劃的邏輯，并闡明了 ALK 陽(yáng)性肺癌治療的未來(lái)。

腫瘤靶向藥物勞拉替尼Lorlatinib基因檢測(cè)與基因解碼關(guān)鍵詞：

• 腦轉(zhuǎn)移

•  藥效學(xué)

•  藥代動(dòng)力學(xué)

•  臨床應(yīng)用結(jié)果

•  抵抗性

•  治療順序
   

腫瘤靶向藥物勞拉替尼Lorlatinib與基因檢測(cè)

肺癌是世界上癌癥相關(guān)死亡的首要原因。大約 35-39% 的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者在轉(zhuǎn)移或進(jìn)展后被診斷患有該疾病，此時(shí) 5 年生存率僅為 7%，盡管這一情況正在逐漸改善。需要在信號(hào)通路的背景下考慮肺癌的遺傳異常，這些通路可以成為治療靶點(diǎn)。在這方面已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多藥物。其中一些藥物，包括 EGFR 和 ALK 抑制劑，已成為細(xì)胞毒性化療的一線替代藥物。在酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 中，ALK 抑制劑在接受肺癌治療的患者中實(shí)現(xiàn)了最長(zhǎng)的生存時(shí)間。ALK 陽(yáng)性肺癌的中位總生存期已經(jīng)超過(guò) 80 個(gè)月 。

ALK 基因通過(guò)與另一個(gè)基因融合而重排可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng) 。2007年在部分NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK融合基因。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，ALK 重排發(fā)生在大約 4–5% 的 NSCLC 患者中 。

作為 c-Met 抑制劑開(kāi)發(fā)并作為 ALK 抑制劑商業(yè)化的藥物克唑替尼的成功導(dǎo)致了 ALK 陽(yáng)性肺癌療法的進(jìn)一步發(fā)展 。隨后的 TKI（例如，ceritinib、alectinib、brigatinib 和 lorlatinib）幾乎已在全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)用于治療 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 。然而，這些治療始終會(huì)導(dǎo)致耐藥性的發(fā)展，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。第二代 ALK-TKI alectinib 表現(xiàn)出安全性，允許其使用更長(zhǎng)時(shí)間；然而，它的使用也與耐藥性的發(fā)展有關(guān) . 因此，需要進(jìn)一步改進(jìn) ALK 檢測(cè)和治療，以成功診斷和治療 ALK 陽(yáng)性肺癌的多種表現(xiàn) 。

勞拉替尼Lorlatinib 是一種口服小分子 ALK 和 ROS1 激酶抑制劑，已被開(kāi)發(fā)為第三代 ALK-TKI，以解決耐藥性并改善 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者的腦滲透。根據(jù) I/II 期研究的結(jié)果，勞拉替尼于 2018 年 9 月在日本獲批用于治療 ALK 陽(yáng)性 NSCLC，同年 11 月在美國(guó)獲批。此外，美國(guó) FDA 以及日本和歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)擴(kuò)大了對(duì)勞拉替尼的批準(zhǔn)，將其用于 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的一線治療 。本綜述討論了勞拉替尼作為 ALK 陽(yáng)性肺癌治療藥物的現(xiàn)狀以及未來(lái)的治療挑戰(zhàn)。

勞拉替尼為什么會(huì)成為腫瘤靶向藥物

在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，勞拉替尼被稱為 PF-06463922。它具有大環(huán)結(jié)構(gòu)，是通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)的，重點(diǎn)是親脂效率和其他生化特性的優(yōu)化。勞拉替尼表現(xiàn)出良好的吸收、分布、代謝和排泄；它還顯示出通過(guò)P糖蛋白流出的可能性較低，并且具有良好的被動(dòng)滲透性 。

人體中勞拉替尼代謝的主要途徑是氧化和葡萄糖醛酸結(jié)合。體外研究表明，勞拉替尼代謝物主要通過(guò) CYP3A 和 UGT1A4 產(chǎn)生；CYP2C19、CYP2C8 和 UGT1A3 僅表現(xiàn)出輕微的參與。據(jù)報(bào)道，勞拉替尼的血漿蛋白結(jié)合率為 66% 。當(dāng) 27 名健康成人在高脂肪餐后空腹時(shí)單次口服 100 毫克劑量的勞拉替尼時(shí)，外推到無(wú)窮大的曲線下面積和最大血漿濃度（餐后/空腹）值分別為 104.7% 和 90.9% ， 分別。

勞拉替尼具有良好的口服生物利用度。在通過(guò)口服利托那韋抑制 CYP3A4 的非臨床研究中，正如使用口服依克立達(dá)同時(shí)抑制P-糖蛋白一樣，這些抑制性相互作用導(dǎo)致勞拉替尼腦內(nèi)先進(jìn)濃度增加 16 倍，且無(wú)明顯毒性，這可能是有助于優(yōu)化勞拉替尼的臨床應(yīng)用。另一項(xiàng)研究還表明，與單劑量的勞拉替尼相比，每天同時(shí)使用利福平（一種有效的 CYP3A 誘導(dǎo)劑）可顯著降低血漿濃度 ]. 此外，所有健康參與者都有嚴(yán)重但自限性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高。基線 ALB 水平和勞拉替尼每日總劑量與勞拉替尼清除率顯著相關(guān)，而質(zhì)子泵抑制劑的使用與勞拉替尼吸收速率常數(shù)降低顯著相關(guān)；然而，這些因素對(duì)勞拉替尼血漿藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義的影響 。

在藥效學(xué)方面，在皮下移植了 NCI-H3122 細(xì)胞系（源自人非小細(xì)胞肺癌 [NSCLC]）和 NIH3T3 細(xì)胞系（源自小鼠成纖維細(xì)胞）的裸鼠中測(cè)定了腫瘤生長(zhǎng)抑制作用包含具有 L1196M、G1269A、I1171T 和 G1202R 突變的 ALK 融合蛋白，這些蛋白對(duì)現(xiàn)有的 ALK 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs；例如克唑替尼、艾樂(lè)替尼和色瑞替尼）具有耐藥性. 在生化測(cè)定中，PF-06463922 抑制重組人野生型 ALK 的催化活性，平均 Ki 水平 <0.07 nM。此外，使用 PF-06463922 對(duì)抗克唑替尼耐藥的 ALK 突變（例如，L1196M、G1269A、1151Tins、F1174L、C1156Y、L1152R 和 S1206Y）與范圍從 <0.1 到 0.9 nM 的平均 Ki 值相關(guān)。因此，這種第三代 TKI 可有效對(duì)抗第一代或第二代 ALK-TKI 治療后出現(xiàn)的大多數(shù)已知耐藥突變體。關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)關(guān)系，在移植了表達(dá)克唑替尼耐藥 ALK L1196M 突變的 H3122 NSCLC 細(xì)胞或表達(dá) CD74- ROS1突變。

在 I/II 期研究中，PF-06463922 的血漿濃度以劑量依賴的方式增加，單劑量為 10-200 mg；多劑量 觀察到略高于劑量依賴性的增加。PF-06895751（一種非活性苯甲酸代謝物，由 PF-06463922 的酰胺鍵和芳香醚鍵裂解產(chǎn)生）從時(shí)間 0 到 τ（給藥間隔），血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積增加了與多劑量的 PF-06463922 相比約 80%，表明與單劑量相比，多劑量的勞拉替尼清除率增加。此外，單劑量或多劑量的亞洲和非亞洲個(gè)體之間的勞拉替尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有明顯差異。

在一項(xiàng)早期試驗(yàn)中，11 名健康男性參與者（平均年齡：37.6 歲）接受了兩種治療方案中的一種：?jiǎn)未慰诜?100 毫克勞拉替尼，然后靜脈注射 50 毫克劑量，或靜脈注射勞拉替尼，然后口服勞拉替尼  . 先進(jìn)口服生物利用度的調(diào)整后幾何平均值為 80.78%（95% CI：75.73–86.16）。勞拉替尼消除的估計(jì)平均血漿半衰期對(duì)于口服劑量為 25.5 小時(shí)，對(duì)于靜脈劑量為 27.0 小時(shí)。

在嚴(yán)重腎功能障礙（n = 5）、中度或輕度腎功能障礙（每組 n = 8）或正常腎功能（n = 8）患者的 I 期研究（NCT03542305）中，腎功能障礙對(duì) lorlatinib 安全性和藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)估 . 與正常腎功能組相比，輕度、中度和重度腎功能損害組的勞拉替尼血漿濃度-時(shí)間曲線外推至無(wú)窮大的曲線下面積分別增加了 4%、19% 和 41%；但是，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良事件 (AE)。因此，對(duì)于輕度至中度腎功能不全的患者，不建議調(diào)整勞拉替尼的劑量，而對(duì)于重度腎功能不全的患者，建議減少勞拉替尼的起始劑量（從每天一次 100 毫克減至每天一次 75 毫克）。已經(jīng)發(fā)表了幾篇關(guān)于勞拉替尼藥理學(xué)的詳細(xì)評(píng)論。

勞拉替尼基因檢測(cè)的臨床試驗(yàn)結(jié)果

在 I/II 期勞拉替尼研究 (NCT01970865) 的 I 期部分，55 名晚期 NSCLC 患者入組，其中 54 名接受治療，53 名確診為 ALK 或 ROS1 狀態(tài)（即 41 名 ALK 陽(yáng)性患者和 12 名 ROS1 陽(yáng)性患者患者）進(jìn)行分析 . 28 名患者之前接受過(guò)兩種或多種 ALK-TKI 治療，39 名患者有腦轉(zhuǎn)移。患者口服勞拉替尼，劑量為 10 至 200 毫克，每天一次或 35-100 毫克，每天兩次。在每天一次 200 mg 的治療期間，一名腦轉(zhuǎn)移患者由于 2 級(jí) CNS 效應(yīng)（言語(yǔ)延遲、意識(shí)下降和失語(yǔ)癥）而無(wú)法接受 21 種計(jì)劃劑量中的 16 種 lorlatinib。這些癥狀在停用勞拉替尼 48 小時(shí)后消失。在接受低劑量勞拉替尼的患者中，每天兩次 35 mg 隊(duì)列中的所有三名患者都耐受治療，但由于新穎腫瘤評(píng)估時(shí)疾病進(jìn)展而停用勞拉替尼。此外，每天兩次 75 毫克和 100 毫克的治療耐受性很差，所有四名患者都接受了 100 毫克、每天兩次需要減少劑量的隊(duì)列。因此，沒(méi)有確定最大耐受劑量；然而，基于劑量間安全性的比較以及給藥的便利性和勞拉替尼抑制耐藥 ALK G1202R 突變的預(yù)測(cè)血漿濃度，100 毫克，每天一次被選為推薦劑量。

在上述臨床試驗(yàn)中接受治療的 54 名患者中，5 名高膽固醇血癥患者、3 名高甘油三酯血癥患者、1 名認(rèn)知障礙患者、2 名脂肪酶升高患者、3 名體重增加患者和 1 名 AST 水平升高患者中觀察到 3 級(jí) AE 。還有兩名患者患有 4 級(jí)高膽固醇血癥，沒(méi)有一名患者患有 5 級(jí)高膽固醇血癥。ALK 陽(yáng)性患者的客觀緩解率 (ORR) 為 46%，接受過(guò)兩種或多種 TKI 治療的 ALK 陽(yáng)性腫瘤患者的客觀緩解率 (ORR) 為 42%。在對(duì)既往 ALK-TKI 有獲得性突變的患者和有腦轉(zhuǎn)移的患者中也觀察到了反應(yīng)。

一項(xiàng)涉及 ALK 或 ROS1 陽(yáng)性晚期 NSCLC 患者的 I/II 期研究 (NCT03052608) 的全球 II 期部分證實(shí)了勞拉替尼的療效 ]. 本研究招募了東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)為 0-2 且器官功能充足（無(wú)論是否存在 CNS 轉(zhuǎn)移）的患者。根據(jù) ALK 和 ROS1 狀態(tài)以及既往治療，患者被納入六個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列 (EXP) 之一?；颊呙刻炜诜淮蝿诶婺?100 mg。主要終點(diǎn)是 ORR 和顱內(nèi) (IC) 轉(zhuǎn)移的反應(yīng)。患者 (n = 276) 被納入以下一組： ALK 陽(yáng)性，未接受治療（EXP1：n = 30）；ALK 陽(yáng)性，使用克唑替尼預(yù)處理，未進(jìn)行化療（EXP2：n = 27）；ALK 陽(yáng)性，經(jīng)克唑替尼和化療預(yù)處理（EXP3A：n = 32）；ALK 陽(yáng)性且既往使用克唑替尼以外的一種 ALK-TKI 聯(lián)合或不聯(lián)合化療（EXP3B：n = 28）；ALK 陽(yáng)性且接受過(guò)兩種 ALK-TKI 聯(lián)合或不聯(lián)合化療的預(yù)處理（EXP4：n = 65); ALK 陽(yáng)性且接受過(guò)三種 ALK-TKI 聯(lián)合或不聯(lián)合化療的預(yù)處理（EXP5：n = 46）；ROS1 陽(yáng)性且經(jīng)過(guò)或未經(jīng)過(guò)化療預(yù)處理（EXP6：n = 47）。EXP4 中的一名患者被排除在安全性分析之外，因?yàn)樗诮邮軇诶婺嶂委熐八劳?。在未?jīng)治療的 ALK 陽(yáng)性患者 (EXP1) 中，ORR 為 90%，三分之二 (67%) 觀察到 IC 反應(yīng)。在先前接受過(guò)至少一種 ALK-TKI 的患者中（EXP2-5：n = 198），ORR 為 47%，在 81 名患者中有 51 名 (63%) 觀察到 IC 反應(yīng)。在之前僅接受過(guò)克唑替尼治療的患者 (EXP2–3A) 中，23 人中有 20 人 (87%) 觀察到 ORR，51 人中有 41 人 (69.5%) 觀察到 IC 反應(yīng)。在既往接受過(guò)克唑替尼 (EXP3B) 以外的一種 ALK-TKI 治療的患者中，9 名患者中有 5 名觀察到 ORR (55. 6%）和 IC 響應(yīng)在 28 個(gè)中的 9 個(gè)（32.1%）中觀察到。在先前接受過(guò)兩種或多種 ALK-TKI 療法 (EXP4-5) 的患者中，49 人中的 26 人 (53.1%) 觀察到 ORR，111 人中的 43 人 (38.7%) 觀察到 IC 反應(yīng)。在具有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移的患者中，82%（95% CI：57-96）觀察到 IC 反應(yīng)，23%（95% CI：5-54）觀察到顱外 (EC) 反應(yīng)，71% 接受治療的患者勞拉替尼具有有效的 IC 反應(yīng)。

利用 I/II 期研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行成本效益分析的分區(qū)生存模型表明，作為 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的二線或三線治療，勞拉替尼是一種具有成本效益的化療替代方案 。在另一項(xiàng)研究中，從美國(guó)付款人的角度使用微觀模擬模型對(duì)勞拉替尼進(jìn)行了成本效益分析，結(jié)果表明，作為一線治療，勞拉替尼與當(dāng)前價(jià)格的克唑替尼相比不具有成本效益 。

CROWN 試驗(yàn) (NCT03052608) 是一項(xiàng)隨機(jī) III 期試驗(yàn)，在 296 名未經(jīng)治療的晚期 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者中比較勞拉替尼和克唑替尼作為一線治療 ]. 分層因素包括腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)和種族，患者以 1:1 的比例隨機(jī)分配到兩個(gè)治療組。該研究的主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)，由盲法獨(dú)立中央審查確定。次要終點(diǎn)包括 ORR、IC 反應(yīng)率、總生存期（OS）和安全性。在中期分析中，勞拉替尼組的中位隨訪時(shí)間為 18.3 個(gè)月，克唑替尼組為 14.8 個(gè)月?？诉蛱婺峤M的中位治療持續(xù)時(shí)間 (DoT) 為 9.6 個(gè)月，勞拉替尼組尚未達(dá)到。兩組的基線特征具有可比性，并且與之前第二代 ALK-TKI 的 III 期研究中的基線特征相似。在勞拉替尼和克唑替尼組中，基線時(shí)分別有 26% 和 27% 的患者存在 IC 轉(zhuǎn)移。根據(jù)盲法獨(dú)立中央審查，克唑替尼組的中位 PFS 為 9.3 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR]：0.28；95% CI：0.19–0.41；p < 0.001），勞拉替尼組尚未達(dá)到。在接受勞拉替尼治療的患者中，在 12 個(gè)月時(shí)沒(méi)有疾病進(jìn)展的存活患者百分比為 78%，在接受克唑替尼治療的患者中為 39%。根據(jù)盲法獨(dú)立中央審查，勞拉替尼組的 ORR 為 76%，克唑替尼組為 58%，比值比 (OR) 為 2.25（95% CI：1.35–3.89）?？诉蛱婺峤M的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 11 個(gè)月，勞拉替尼組尚未達(dá)到。在基線時(shí)具有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移的患者的 IC 反應(yīng)率（由盲法獨(dú)立中央審查監(jiān)測(cè)）分別為勞拉替尼 82% 和克唑替尼 23%。勞拉替尼組 12 個(gè)月時(shí)的 IC 進(jìn)展率為 2.8%，克唑替尼組為 33.2%。勞拉替尼組 12 個(gè)月時(shí)的 EC 進(jìn)展率為 15.4%，克唑替尼組為 44.3%。在中期分析時(shí)，兩組均未達(dá)到中位 OS。勞拉替尼組 72% 的患者和克唑替尼組 56% 的患者發(fā)生了中度至重度毒性（3/4 級(jí) AE），兩組中均有 5% 的患者發(fā)生了致命毒性。勞拉替尼組為 8%，克唑替尼組為 33.2%。勞拉替尼組 12 個(gè)月時(shí)的 EC 進(jìn)展率為 15.4%，克唑替尼組為 44.3%。在中期分析時(shí)，兩組均未達(dá)到中位 OS。勞拉替尼組 72% 的患者和克唑替尼組 56% 的患者發(fā)生了中度至重度毒性（3/4 級(jí) AE），兩組中均有 5% 的患者發(fā)生了致命毒性。勞拉替尼組為 8%，克唑替尼組為 33.2%。勞拉替尼組 12 個(gè)月時(shí)的 EC 進(jìn)展率為 15.4%，克唑替尼組為 44.3%。在中期分析時(shí)，兩組均未達(dá)到中位 OS。勞拉替尼組 72% 的患者和克唑替尼組 56% 的患者發(fā)生了中度至重度毒性（3/4 級(jí) AE），兩組中均有 5% 的患者發(fā)生了致命毒性。

總之，CROWN 試驗(yàn)的中期分析表明，與接受克唑替尼治療的患者相比，接受勞拉替尼治療的未經(jīng)治療的晚期 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者的 PFS 更長(zhǎng)、IC 反應(yīng)改善且疾病控制更好 。除了第二代 ALK-TKI，勞拉替尼現(xiàn)在是所有主要地理區(qū)域的一線治療選擇，在 CROWN 試驗(yàn)中，勞拉替尼展示了迄今為止報(bào)道的最高 IC 活性率，IC 有效緩解率為 61%率，包括可測(cè)量和不可測(cè)量的腦轉(zhuǎn)移。在沒(méi)有基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，勞拉替尼在 12 個(gè)月時(shí)的 IC 控制率為 97%，這也優(yōu)于之前第二代藥物隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

勞拉替尼基因檢測(cè)與在腦轉(zhuǎn)移治療中的效果

ALK基因重排患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。有報(bào)道稱，ALK 重排 NSCLC 患者的腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率最初為 23.8%，1、2 和 3 年后分別為 23.8、45.5 和 58.4%。在接受克唑替尼治療的患者中，高達(dá) 74% 的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 。與克唑替尼相比，第二代 TKI 更容易穿透血腦屏障并抑制腦轉(zhuǎn)移。在 ALEX 試驗(yàn)中，alectinib 在先前未治療的腦轉(zhuǎn)移中的 IC 反應(yīng)率為 81%，而 crizotinib 為 50% . 此外，在克唑替尼一線治療后反復(fù)的患者中，色瑞替尼 (45%) 和布加替尼 (42–67%) 均實(shí)現(xiàn)了高 IC 反應(yīng)率。據(jù)報(bào)道，第二代 ALK-TKIs 的 IC-ORR 比第一代 TKI crizotinib 的 IC-ORR 高兩到三倍，將第二代 ALK-TKIs 定位為 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療。在一線克唑替尼后反復(fù)的患者中，勞拉替尼表現(xiàn)出 42–48% 的 IC 反應(yīng)率 。

IC 和 EC 反應(yīng)，無(wú)論之前是否使用過(guò) TKI，都是勞拉替尼的優(yōu)勢(shì) 。根據(jù)一份關(guān)于全身性藥物目前針對(duì) NSCLC 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的活性以及這些小分子和大分子的潛在作用機(jī)制的報(bào)告 ，開(kāi)發(fā)勞拉替尼的重點(diǎn)是改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透和有效抑制耐藥突變?cè)?ALK 激酶結(jié)構(gòu)域，尤其是 G1202R 。事實(shí)上，在包括非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的臨床前模型中使用放射性標(biāo)記的勞拉替尼的 PET 研究證明了這種化合物的高腦滲透性 . 此外，對(duì)在 I/II 期勞拉替尼研究的 I 期部分接受腰椎穿刺治療的四名患者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，腦脊液與血漿濃度的平均比率為 0.75，表明勞拉替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的高外顯率  ].

在對(duì) I/II 期試驗(yàn)的 II 期部分進(jìn)行的匯總 EXP 分析中，139 名患者至少接受了一次第二代 ALK-TKI 預(yù)處理 (EXP3B–5) [ 17、51 ]]. 在這些患者中，28 名接受了一種第二代 ALK-TKI 預(yù)處理（EXP3B），65 名接受了兩種 ALK-TKI 預(yù)處理（EXP4），46 名接受了三種 ALK-TKI 預(yù)處理（EXP5）。在 EXP3B–5 中，ORR (95% CI) 為 39.6%（范圍：31.4–48.2%），IC-ORR 為 56.1%（范圍：42.4–69.3%），EC-ORR 為 36.7%（范圍：28.7–45.3 %)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 9.6 個(gè)月（范圍：5.6-16.7），IC 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 12.4 個(gè)月（范圍：6.0-37.1），EC 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 9.7 個(gè)月（范圍：6.1-33.3），中位 PFS為 6.6 個(gè)月（范圍：5.4-7.4），中位 OS 為 20.7 個(gè)月（范圍：16.1-30.3）。在 EXP3B 中，ORR 為 42.9%（范圍：24.5-62.8%），IC-ORR 為 66.7%（范圍：29.9-92.5%），EC-ORR 為 32.1%（范圍：15.9-52.4%）。在 EXP4-5 中，ORR 為 38.7%（范圍：29.6-48.5%），IC-ORR 為 54.2%（范圍：39.2-68.6%），EC-ORR 為 37.8%（范圍：28.8-47.5%）。

在中國(guó)的一項(xiàng) II 期研究 (NCT03909971) 中，患者接受過(guò)克唑替尼治療且在勞拉替尼給藥前有≥1 個(gè)未照射的 EC 靶病灶，主要終點(diǎn)是客觀反應(yīng) 。該隊(duì)列中的 67 名患者中共有 47 名（70.1%；95% CI：57.7–80.7）患者達(dá)到了總體客觀反應(yīng)。

癌性腦膜炎是 NSCLC 的一種并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)多樣且現(xiàn)有療法的療效有限。在一名患有腦轉(zhuǎn)移和腦膜播散的 ALK 陽(yáng)性肺癌患者中，第一代、第二代和第三代 ALK-TKIs 的適當(dāng)順序給藥導(dǎo)致存活超過(guò) 90 個(gè)月 。對(duì)艾樂(lè)替尼和布加替尼耐藥的腦膜癌患者也有報(bào)道稱對(duì)勞拉替尼有反應(yīng) ，包括因中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致意識(shí)受損而吞咽困難的患者。在一個(gè)案例中，洛拉替尼的鼻飼給藥在 3 天內(nèi)減輕了意識(shí)變化，患者得以存活 . 勞拉替尼治療 1 周后，在一名 ALK 陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到臨床改善（例如，更好的精神狀態(tài)、減輕的頭痛和更強(qiáng)的腿部力量），涉及從小腦擴(kuò)散到整個(gè)脊髓 。此外，據(jù)報(bào)道，經(jīng)過(guò)預(yù)處理的 EML4-ALK 重排 NSCLC 患者（包括炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤患者）在連續(xù)給予下一代 ALK-TKIs（包括再次挑戰(zhàn)）后實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)健的緩解，尤其是當(dāng) CNS 是進(jìn)展部位時(shí)。

根據(jù)對(duì) 11 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（2687 名非小細(xì)胞肺癌患者和 991 名腦轉(zhuǎn)移患者）的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，腦轉(zhuǎn)移患者的 PFS 與鉑類雙藥化療勞拉替尼相比（HR：0.01；95% CI：0.001–0.12） )、alectinib (HR: 0.05; 95% CI: 0.01–0.21) 和 brigatinib (HR: 0.07; 95% CI: 0.007–0.76) . 盡管就 NSCLC 患者的 OS 而言，沒(méi)有任何一種治療優(yōu)于化療，但艾樂(lè)替尼（HR：0.29；95% CI：0.03-1.68）、勞拉替尼（HR：0.41；95% CI：0.04-4.13）和色瑞替尼（HR： 0.63；95% CI：0.10–4.25）是更有效的療法。在對(duì)六種 ALK-TKI 和鉑類細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，在 PFS（HR：0.742；95% CI：0.466–1.180）或 OS（HR：1.180；95% CI：0.590）方面未觀察到顯著差異–2.354) 在勞拉替尼和艾樂(lè)替尼之間 . 在亞洲亞組中，勞拉替尼和艾樂(lè)替尼之間的 PFS 沒(méi)有顯著差異。在非亞洲亞組中，勞拉替尼在 PFS 方面顯著優(yōu)于艾樂(lè)替尼（HR：0.388；95% CI：0.195–0.769）。所有患者中 3 級(jí)治療相關(guān) AE (TRAE) 的發(fā)生率在勞拉替尼組中顯著高于艾樂(lè)替尼組（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：1.918；95% CI：1.486–2.475）。根據(jù)涉及 2484 名 ALK 陽(yáng)性肺癌患者的九項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，在晚期 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者中，勞拉替尼在 PFS 和 CNS 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)方面比其他一線治療更有益 . 值得注意的是，與艾樂(lè)替尼相比，勞拉替尼具有更高的毒性并增加了 3 級(jí) AE 的風(fēng)險(xiǎn)（OR：4.26），而艾樂(lè)替尼引起的 3 級(jí) AE 最少。

總體而言，lorlatinib 已被確定為腦轉(zhuǎn)移患者的最佳治療方法。表1 總結(jié)了每日一次 100 mg 勞拉替尼的療效（II 期和 III 期研究）。

AE：不良事件；化療：化療；NA：不適用；NE：未評(píng)估；NR：無(wú)回應(yīng)；ORR：客觀緩解率；PFS：無(wú)進(jìn)展生存期；SG：第二代；TKI：酪氨酸激酶抑制劑；w/wo：有/無(wú)。

沒(méi)有進(jìn)行勞拉替尼基因檢測(cè)時(shí)所承受的沒(méi)有治療效果的毒性

勞拉替尼的特征性 TRAE 包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。I 期和 II 期研究記錄了以下 AE：高膽固醇血癥 (72/81.5%)、高甘油三酯血癥 (39/60.4%)、周圍神經(jīng)病變 (39/29.8%) 和周圍水腫 (39/43.3% ) [ 17、40 ] . 血漿勞拉替尼濃度與 ≥ 3 級(jí)高膽固醇血癥 (OR: 5.256) 和 TRAEs (OR: 3.214) 的風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性?；€膽固醇和治療持續(xù)時(shí)間與≥3 級(jí)高膽固醇血癥的可能性相關(guān) 。認(rèn)知功能 (24/23%)、情緒 (19/22%) 和言語(yǔ) (15/8%) 的變化已被記錄為 CNS 效應(yīng) . 體重增加 (17/18.2%)、疲勞 (15/13.1%)、腹瀉 (<10/10.5%) 和關(guān)節(jié)痛 (<10/10.2%) 也有記錄。在一項(xiàng) II 期研究 (NCT01970865) 的兩名 (0.7%) 患者中，最常見(jiàn)的嚴(yán)重 AE 是認(rèn)知障礙 。停止治療，癥狀可逆。據(jù)報(bào)道，當(dāng)勞拉替尼與強(qiáng) CYP3A 誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)，存在嚴(yán)重肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致禁忌癥 。全球 III 期試驗(yàn)中的 TRAE 與 I 期和 II 期試驗(yàn)相似：72% 的患者發(fā)生 3 級(jí)或 4 級(jí) TRAE（主要是脂質(zhì)水平的變化），但 TRAE 相關(guān)的總體長(zhǎng)久停藥率僅為 7% ，低于在接受克唑替尼治療的患者中觀察到的 . 已發(fā)現(xiàn)高脂血癥可以通過(guò)降脂治療來(lái)控制。在一項(xiàng)研究中，超過(guò) 80% 的患者接受了至少一種降脂藥物，分別有超過(guò) 20% 和 30% 的患者需要兩種或更多種藥物來(lái)治療高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥 。

以下部分描述了 ALK-TKI 之間 TRAE 概況的差異。根據(jù) FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中的 AE 報(bào)告，與勞拉替尼相比，與色瑞替尼、克唑替尼和艾樂(lè)替尼相關(guān)的肝衰竭（例如，肝衰竭、暴發(fā)性肝炎和肝壞死）報(bào)告更頻繁 。此外，根據(jù) FDA 2012 年至 2020 年的不良事件報(bào)告系統(tǒng)記錄，與勞拉替尼相關(guān)的代謝紊亂（特別是高膽固醇血癥）存在重要的安全信號(hào)（報(bào)告比例：3.34；報(bào)告 OR：3.53）。

對(duì) FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)自發(fā)報(bào)告的與 ALK-TKIs 相關(guān)的自發(fā)報(bào)告的觀察性和回顧性分析，這些 AEs 與批準(zhǔn)用于 NSCLC 的 ALK-TKIs（例如，crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib 和 lorlatinib）直到 2020 年表明，在 ALK-TKIs 中，可能引起精神病樣反應(yīng)，勞拉替尼的發(fā)生率很高 (2.8%) . 通過(guò)分析 WHO 藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù) VigiBase 的數(shù)據(jù)計(jì)算出心力衰竭、室上性心動(dòng)過(guò)速和室性心律失常的發(fā)生率，比較了 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼）、BRAF 抑制劑（例如達(dá)拉非尼）、 MEK 抑制劑（例如，trametinib）和 ALK ± ROS1 抑制劑（例如，alectinib、brigatinib、ceritinib、crizotinib 和 lorlatinib）。ALK 和 ROS1 抑制劑與傳導(dǎo)疾病幾率增加相關(guān)（報(bào)告幾率比 = 12.95，99% CI：10.14-16.55），但相對(duì)于其他 ALK 抑制劑，勞拉替尼的傳導(dǎo)疾病幾率較低（報(bào)告幾率比 = 0.21，99%）置信區(qū)間：0.07–0.69）。

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在接受勞拉替尼治療的 170 名患者中，藥物引起的肺損傷發(fā)生率為 1.8% 。在患有轉(zhuǎn)移性 ALK 重排 NSCLC 的艾樂(lè)替尼相關(guān)藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病恢復(fù)期間，患者耐受勞拉替尼，并且未觀察到藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病反復(fù) 。盡管 lorlatinib 在 1.8% 的患者中誘發(fā)間質(zhì)性肺?。ǖ陀诮邮?brigatinib 的患者中觀察到的發(fā)生率），但據(jù)報(bào)道，在一名患有 brigatinib 相關(guān)肺炎的患者作為序貫療法給藥后，交叉反應(yīng)相關(guān)的肺毒性 ]. 在一名艾樂(lè)替尼肝毒性患者無(wú)法通過(guò)減少劑量來(lái)控制的情況下，改用勞拉替尼后取得了成功的結(jié)果 。然而，一名接受勞拉替尼治療的患者報(bào)告了 4 級(jí)高甘油三酯血癥和急性胰腺炎 。

據(jù)報(bào)道，勞拉替尼治療引起的蛋白尿呈劑量依賴性 。在一個(gè)案例中，一名患者接受了勞拉替尼治療，由于體重增加、代謝異常（即血脂異常和血紅蛋白 A1c 升高）、疲勞、意識(shí)模糊和抑郁，劑量減至每天 75 毫克 。然后將劑量減至每天 50 mg，并與他汀類藥物聯(lián)合給藥?；颊邔?duì)治療有反應(yīng)，抗腫瘤作用在最后一次隨訪時(shí)得以維持，即開(kāi)始使用勞拉替尼后 13 個(gè)月。

根據(jù) FDA 有關(guān)臨床前模型的數(shù)據(jù)，勞拉替尼對(duì)男性生殖器官的影響是可逆的。應(yīng)建議育齡女性患者在勞拉替尼治療期間和最后一次給藥后至少 6 個(gè)月內(nèi)使用有效的非激素避孕措施。重要的是，勞拉替尼可能會(huì)使激素避孕藥失效。此外，根據(jù)遺傳毒性研究結(jié)果，建議有育齡女性伴侶的男性患者在勞拉替尼治療期間和最后一次給藥后至少 3 個(gè)月內(nèi)采取有效避孕措施。尚未探索勞拉替尼的致癌性。

患者所能體驗(yàn)到的治療效果和對(duì)生活質(zhì)量的影響

I/II 期研究的患者報(bào)告結(jié)果和生活質(zhì)量表明，勞拉替尼治療在生活質(zhì)量以及身體、情感和社會(huì)功能方面提供了具有臨床意義的改善，并且這些改善會(huì)隨著時(shí)間的推移而保持  ]. 此外，Mazieres等人。據(jù)報(bào)道，對(duì)于疲勞、惡心、嘔吐、失眠、厭食和便秘等癥狀，勞拉替尼有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但無(wú)臨床顯著差異 . 對(duì)于腹瀉，洛拉替尼具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。勞拉替尼組和克唑替尼組的肺癌癥狀均較基線有所改善，早在第 2 個(gè)周期時(shí)咳嗽就有臨床意義的改善，并一直持續(xù)到第 18 個(gè)周期。肺癌癥狀（咳嗽、呼吸困難或呼吸困難）復(fù)合終點(diǎn)的治療惡化時(shí)間胸痛）在這些組之間相似（HR：1.09；95% CI：0.82–1.44；p = 0.5415）。勞拉替尼至全球生活質(zhì)量惡化的中位時(shí)間為 24.0 個(gè)月，克唑替尼為 12.0 個(gè)月（HR：0.92；95% CI：0.65–1.29）。

在勞拉替尼治療期間，醫(yī)患溝通尤為重要。對(duì)特定 AE 的可能性進(jìn)行明確的解釋（例如，使用通俗易懂的語(yǔ)言和示例）并保證此類事件通常是輕微的并且可以通過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬锞徑?，這將有助于 AE 的監(jiān)測(cè)和管理 。由于與使用勞拉替尼相關(guān)的獨(dú)特 AE，已為臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究人員創(chuàng)建了實(shí)用的參考工具。還有一個(gè)針對(duì) ALK 陽(yáng)性癌癥患者，尤其是肺癌患者的支持網(wǎng)站 ( www.alkpositive.org/ )。

耐藥性和治療順序

勞拉替尼已在對(duì)第一代和第二代抑制劑耐藥的患者中表現(xiàn)出活性，但勞拉替尼獲得性耐藥的分子特征具有異質(zhì)性和復(fù)雜性，鉑類/培美曲塞化療（不僅是靶向治療）仍然是表現(xiàn)出耐藥性患者的有效治療選擇對(duì)勞拉替尼的耐藥性 。ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的臨床表現(xiàn)在患者之間差異很大，克唑替尼耐藥的分子事件差異是異質(zhì)性的主要原因 。必須謹(jǐn)慎使用可用的 ALK-TKI 作為個(gè)體化治療策略的一部分，以防止疾病進(jìn)展，同時(shí)考慮臨床和成本限制 ]. 確定對(duì)個(gè)體患者最有效的 ALK 抑制劑順序和組合非常重要 。

耐藥性可能涉及獲得性 ALK 突變或旁路驅(qū)動(dòng)的耐藥性，或者在某些情況下，兩者兼而有之。大約一半的患者具有使他們對(duì) ALK-TKI 產(chǎn)生耐藥性的突變，而在另一半中，不同的機(jī)制是耐藥的基礎(chǔ)；此類腫瘤不太可能對(duì)勞拉替尼產(chǎn)生反應(yīng)。與 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 相關(guān)的主要問(wèn)題是獲得性耐藥和 CNS 轉(zhuǎn)移的控制 。ALK 的二次突變是對(duì)第二代 ALK 抑制劑的常見(jiàn)耐藥機(jī)制，可預(yù)測(cè)對(duì)勞拉替尼的敏感性 ]. 對(duì)治療開(kāi)始后 3 個(gè)月內(nèi)對(duì)艾樂(lè)替尼產(chǎn)生耐藥性的晚期 ALK 陽(yáng)性肺癌患者的肺、肝和腎尸檢腫瘤樣本進(jìn)行的二代測(cè)序分析表明，腫瘤突變負(fù)荷高，腫瘤進(jìn)展快異構(gòu) 。勞拉替尼在體外和體內(nèi)都減少了此類腫瘤的生長(zhǎng)。值得注意的是，從第二代藥物到第三代藥物的進(jìn)展并不是唯一可用的治療策略。例如，在極少數(shù)情況下，克唑替尼在對(duì)艾樂(lè)替尼無(wú)反應(yīng)的腫瘤中顯示出抗腫瘤作用 ]. 此外，brigatinib 已被證明在對(duì) alectinib 具有耐藥性且具有先前未報(bào)告的 ALK 突變 (p.A1200_G1201delinsW) 的患者中引起良好反應(yīng) 。當(dāng)隨后發(fā)生涉及 KRAS 脫靶突變 (p.Q61K) 的耐藥性時(shí)，勞拉替尼的作用有限，而化學(xué)免疫療法足以實(shí)現(xiàn)腫瘤控制。需要序貫治療和分子譜分析。

在大約 40% 的 ALK 抑制劑耐藥患者中檢測(cè)到 ALK 基因突變 ；因此，需要繼續(xù)對(duì)與 ALK 突變相關(guān)的耐藥性進(jìn)行基因組分析。在第二代 TKI 失敗后對(duì)具有 ALK 突變的腫瘤進(jìn)行基因分型可能有助于確定可從臨床上受益于勞拉替尼的患者 。由于患者來(lái)源的異種移植物和細(xì)胞系的發(fā)展，基于腫瘤活組織檢查和 ctDNA 的詳細(xì)分子譜的長(zhǎng)期研究以及對(duì)這種靶向藥物產(chǎn)生耐藥性的適應(yīng)性機(jī)制已經(jīng)成為可能。

已發(fā)現(xiàn) ALK 融合蛋白催化結(jié)構(gòu)域中的大約 12 個(gè)突變會(huì)導(dǎo)致克唑替尼耐藥；沒(méi)有單一的看門人突變 。據(jù)推測(cè)，ALK-TKI 的序貫給藥可促進(jìn) ALK 耐藥突變的獲得，并導(dǎo)致復(fù)合 ALK 突變對(duì)治療具有耐藥性[ 103、104 ]。盡管在體外研究中觀察到勞拉替尼暴露后復(fù)合 ALK 突變，對(duì) lorlatinib 耐藥后服用其他激酶抑制劑的患者再次服用是否成功仍在研究中。目前尚不清楚選定的亞群是否可能受益于前期勞拉替尼與序貫使用下一代 ALK 抑制劑（例如，alectinib 或布加替尼，然后是勞拉替尼）。一項(xiàng)隨機(jī) II 期試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，該試驗(yàn)根據(jù)個(gè)體或耐藥突變組合將有或沒(méi)有耐藥突變的預(yù)處理患者分配到治療組，結(jié)果最早將于 2026 年公布（ALK 主協(xié)議：NCT03737994） .

在此，作者回顧了 ALK 陽(yáng)性肺癌的耐藥現(xiàn)象，包括使用勞拉替尼克服對(duì)其他治療的耐藥、對(duì)勞拉替尼的耐藥以及序貫治療的實(shí)施。在嚴(yán)重疾病進(jìn)展的情況下，及時(shí)重新活檢和生物學(xué)重新定義可能是有益的 。最近的一份報(bào)告還表明，腫瘤基因分型可以確定最有可能受益于勞拉替尼的患者 。

關(guān)于具有臨床意義的突變，對(duì)勞拉替尼難治性患者的重復(fù)活檢分析顯示，復(fù)合 ALK 突變占 35% 。三名患者的全基因組測(cè)序證實(shí)了在連續(xù)給藥期間 ALK 突變的逐步積累。ALK-TKIs 促進(jìn)了復(fù)合 ALK 突變的出現(xiàn)，這些突變賦予了對(duì) ALK 靶向治療的強(qiáng)大耐藥性，這表明識(shí)別這些復(fù)合 ALK 突變對(duì)于開(kāi)發(fā)有效的治療策略很重要。

據(jù)報(bào)道，ALK 中的 L1198F ??突變會(huì)引起抑制位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)變化，從而調(diào)節(jié) ALK 與克唑替尼和勞拉替尼的結(jié)合親和力；L1198F ??突變也影響 ALK 自身激活 。在色瑞替尼耐藥的腫瘤中檢測(cè)到 ALK 中的 T1151Sins 突變，但在對(duì)勞拉替尼有反應(yīng)的腫瘤中未檢測(cè)到。體外評(píng)估證實(shí)，具有 T1151Sins 突變的 ALK 對(duì)色瑞替尼耐藥，但對(duì)勞拉替尼敏感。MET 擴(kuò)增也存在于對(duì)勞拉替尼耐藥的腫瘤中 . 據(jù)報(bào)道，一名具有新型 ALK 耐藥性缺失 p.(Q1188_L1190del) 的患者對(duì)勞拉替尼產(chǎn)生了良好的反應(yīng)，盡管先前發(fā)現(xiàn)了 ALK 缺失 (G1202del)，但該患者對(duì)色瑞替尼、艾樂(lè)替尼和布加替尼缺乏敏感性；這些發(fā)現(xiàn)與臨床前證據(jù)一致 [ 94 , 110]. C1156Y/G1269A 復(fù)合突變保持對(duì)勞拉替尼的敏感性，這表明即使存在復(fù)合突變，共存的脫靶耐藥機(jī)制也可能推動(dòng)疾病進(jìn)展。與 L1196M/G1202R 突變相似，L1196M/D1203N 突變賦予了對(duì)勞拉替尼的高耐藥性，據(jù)報(bào)道，與單獨(dú)的 G1202R 突變相比，聯(lián)合 G1202R/F1174L 突變對(duì)勞拉替尼的耐藥性較低，因?yàn)楸磉_(dá) EML4-ALKG1202R/F1174L 的 Ba/F3 細(xì)胞需要與表達(dá) EML4-ALKG1202R 的細(xì)胞相比，略高濃度的勞拉替尼誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（IC 50：83 nM）。

在一項(xiàng)對(duì)來(lái)自 32 名 ALK 陽(yáng)性患者的 112 個(gè)連續(xù)活檢樣本的日本研究中，克唑替尼治療失敗后，在 75% 的樣本中發(fā)現(xiàn)了繼發(fā)突變（G1202R、G1269A、I1171T、L1196M、C1156Y 和 F1245V）。在 alectinib 失敗后，在大約一半的樣本中檢測(cè)到 G1202R 和 I1171N 的突變。色瑞替尼處理后，在大約一半的樣本中觀察到G1202R、F1174V 和P-糖蛋白的過(guò)度表達(dá)。勞拉替尼治療后，在一個(gè)樣本中檢測(cè)到 L1196M/G1202R 復(fù)合突變。ALK 中的 I1171S/G1269A 復(fù)合突變，在對(duì)勞拉替尼耐藥的臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，有望被色瑞替尼和布加替尼克服 ]. 在勞拉替尼耐藥患者中，12 名循環(huán)腫瘤細(xì)胞患者中有兩名在 ALK 中有復(fù)合突變，其中一些與腫瘤活檢結(jié)果一致 。其他樣本具有腫瘤活檢未檢測(cè)到的 G1202R/T1151M 復(fù)合突變。這些結(jié)果表明循環(huán)腫瘤細(xì)胞的遺傳異質(zhì)性可能有助于識(shí)別接受 ALK-TKI 治療的患者的治療耐藥突變。該評(píng)估的臨床實(shí)用性需要進(jìn)一步研究。

I1171N/F1174I 和 I1171N/L1198H 等復(fù)合突變對(duì)所有目前批準(zhǔn)的 ALK-TKI 均具有耐藥性。然而，gilteritinib 是一種批準(zhǔn)用于治療反復(fù)和難治性 FLT3 陽(yáng)性急性髓性白血病的 TKI，可在體外和體內(nèi)有效抑制 ALK-TKI 耐藥的單一突變體和 I1171N 復(fù)合突變體。就 ALK 激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象動(dòng)力學(xué)而言，I1171N 復(fù)合突變顯著抑制了勞拉替尼結(jié)合狀態(tài)下鉸鏈殘基 Glu1197 和 Met1199 之間在能量和結(jié)構(gòu)上保守的氫鍵相互作用；然而，此類化合物突變對(duì) gilteritinib 結(jié)合狀態(tài)的結(jié)合親和力或穩(wěn)定性沒(méi)有明顯的負(fù)面影響。

對(duì) brigatinib 耐藥的患者具有 ALK R1192P 突變，在體外研究期間對(duì) brigatinib 敏感；然而，它與順式構(gòu)型中的 G1202R 突變共存，導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性并需要改用勞拉替尼 。計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè) ALK G1202K 突變可能作為一種新的艾樂(lè)替尼耐藥機(jī)制，臨床發(fā)現(xiàn)證實(shí)了這一預(yù)測(cè) 。在克唑替尼和布加替尼失敗后，勞拉替尼在治療具有 G1202L 突變的 ALK 方面顯示出療效 . 在一名轉(zhuǎn)移性 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者中，盡管使用克唑替尼和色瑞替尼治療但仍表現(xiàn)出疾病進(jìn)展，據(jù)報(bào)道 ALK 中存在 T1151K 突變，并且可以使用艾來(lái)替尼或勞拉替尼進(jìn)行挽救治療 。L1196M/G1202R 突變可在 NSCLC 患者中針對(duì)布加替尼產(chǎn)生；這種雙重突變也賦予了對(duì)勞拉替尼的耐藥性。此外，一名患有 ALK 重排肺癌的患者盡管進(jìn)行了勞拉替尼治療，但仍表現(xiàn)出進(jìn)展，并且該腫瘤轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌癌并表現(xiàn)出 L1196M 獲得 [ 120、121 ]。含有耐克唑替尼 1151Tins 的 ALK 重排 NSCLC在體外和臨床研究中均表現(xiàn)出對(duì)勞拉替尼的敏感性 . 還報(bào)道了 ALK 中的多個(gè)復(fù)合突變促進(jìn)了勞拉替尼耐藥性和 L1256F 中的單個(gè)突變 。在一名攜帶?? C1156Y 突變的克唑替尼耐藥 ALK 患者中觀察到對(duì)勞拉替尼的反應(yīng) 。在疾病反復(fù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了 ALK (L1198F) 的第二個(gè)突變。矛盾的是，L1198F ??替代導(dǎo)致克唑替尼再敏化，從而能夠使用克唑替尼進(jìn)行后續(xù)治療。

此外，在接受alectinib（一線治療）和lorlatinib（四線治療）治療的EML4-ALK重排惡性胸膜間皮瘤患者的靶向測(cè)序分析中，I1171N和L1196M突變出現(xiàn)在alectinib失敗后，而I1171N，在勞拉替尼失敗后發(fā)現(xiàn)了 L1196M 和 G1202R 突變 。L1196M 位于相對(duì)于 G1202R的順式構(gòu)型，表明這種位置效應(yīng)可能協(xié)同作用以促進(jìn)對(duì)艾樂(lè)替尼和勞拉替尼的耐藥性。在一名攜帶?? F1174L 突變和擴(kuò)增的反復(fù)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中，勞拉替尼在同情使用計(jì)劃中給藥并顯示出一定療效。

兩種非 EML4-ALK 重排，LOC388942-ALK 和 LINC00211-ALK，在一名 CNS 轉(zhuǎn)移已對(duì)艾樂(lè)替尼產(chǎn)生耐藥性的患者的腦脊液中同時(shí)被鑒定出來(lái) 。據(jù)報(bào)道，通過(guò)將 alectinib 的劑量增加到 600 mg，每天兩次，然后改用 lorlatinib，可以克服 CNS 中的 ALK 抑制劑耐藥性。關(guān)于非 EML4-ALK 融合，HIP1-ALK (H21:A20) 變體與更好的結(jié)果相關(guān) 。一名接受一線勞拉替尼治療的患者在 26.5 個(gè)月內(nèi)獲得了部分緩解。

連續(xù)使用 ALK-TKI 也可能導(dǎo)致更高頻率的 ALK 獨(dú)立性或“融合外源性”耐藥性。這些耐藥機(jī)制包括 EGFR/MAPK 通路激活和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 上調(diào) [ 94、101、128 ]，而不是第一代和第二代 TKI 給藥后產(chǎn)生的繼發(fā)性 ALK 突變。雖然在大約 40% 的 ALK 抑制劑耐藥患者中檢測(cè)到 ALK 基因突變，但在反復(fù)性 ALK NSCLC 患者的單個(gè)克唑替尼耐藥病變中檢測(cè)到 EMT 上調(diào)（一種對(duì)各種靶向藥物耐藥的機(jī)制）]. 在反復(fù)性 ALK 肺癌患者的單個(gè)克唑替尼耐藥病變中同時(shí)檢測(cè)到 ALK 突變體 L1196M 和 EMT 上調(diào)。數(shù)字 PCR 分析結(jié)合 EMT 標(biāo)志物的免疫組織化學(xué)染色表明，ALK L1196M 主要存在于上皮型腫瘤細(xì)胞中，表明間充質(zhì)表型和 ALK 突變可以作為肺癌中 ALK 抑制劑耐藥性的獨(dú)立機(jī)制共存。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，EMT 上調(diào)與 miR-200c 表達(dá)減少和 ZEB1 表達(dá)增加相結(jié)合，導(dǎo)致對(duì)下一代 ALK 抑制劑（例如，alectinib、ceritinib 和 lorlatinib）的交叉耐藥，并且用組蛋白去乙?；敢种苿?xinostat 進(jìn)行預(yù)處理可以克服這種抵抗力通過(guò)在體外恢復(fù)正常的 EMT和體內(nèi)。EMT 蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶在涉及血腦屏障調(diào)節(jié)的腦轉(zhuǎn)移中具有重要作用。用艾樂(lè)替尼和勞拉替尼治療可顯著降低 EMT 標(biāo)志物的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平，同時(shí)以劑量或時(shí)間依賴性方式抑制細(xì)胞活力和靶細(xì)胞遷移。這些發(fā)現(xiàn)表明艾樂(lè)替尼和勞拉替尼可能通過(guò)下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶活性和 EMT 激活來(lái)抑制 NSCLC 轉(zhuǎn)移 。EMT 上調(diào)是與疾病快速進(jìn)展和對(duì)持續(xù) ALK 抑制的不良反應(yīng)相關(guān)的主要問(wèn)題 。

Src 信號(hào)已被確定為艾樂(lè)替尼的耐藥機(jī)制，與 ALK 和 Src 抑制劑聯(lián)合治療可通過(guò)有效抑制受體酪氨酸激酶活性和下游 PI3K 來(lái)抑制其他 ALK NSCLC 細(xì)胞系的生長(zhǎng)，包括色瑞替尼和勞拉替尼耐藥細(xì)胞/AKT 信號(hào)通過(guò) Src 抑制 。據(jù)報(bào)道，幾種 ALK 耐藥患者來(lái)源的細(xì)胞系對(duì) ALK 和 Src 抑制的組合敏感。此外，Src 抑制可以部分恢復(fù)勞拉替尼耐藥患者來(lái)源的間充質(zhì)細(xì)胞中與 EMT 相關(guān)的 E-鈣粘蛋白表達(dá)，而 FGF 受體抑制劑可以在體外使 ALK 重排的 EMT 細(xì)胞系對(duì)勞拉替尼敏感. 此外，一名 ALK 陽(yáng)性肺腺癌患者在治療腦轉(zhuǎn)移期間對(duì)勞拉替尼表現(xiàn)出獲得性耐藥；腫瘤顯示組織學(xué)轉(zhuǎn)化為鱗狀細(xì)胞癌并伴有 MET 擴(kuò)增 。當(dāng)腫瘤在勞拉替尼給藥后生長(zhǎng)時(shí)，克唑替尼的再給藥導(dǎo)致腫瘤縮小，這表明對(duì)勞拉替尼的耐藥性和勞拉替尼給藥后對(duì)克唑替尼再給藥的反應(yīng)可能與 MET 通路的激活部分相關(guān) 。使用第三代 ALK 抑制劑治療，尤其是作為一線治療，可能會(huì)導(dǎo)致 MET 誘導(dǎo)的耐藥性；在這種情況下，在獲得性 MET 改變的患者中同時(shí)靶向 ALK 和 MET 可能在臨床上有益。

在色瑞替尼和艾樂(lè)替尼治療失敗后，在 ALK 中攜帶 G1202R 突變的晚期 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者中觀察到一例罕見(jiàn)的 CNS 轉(zhuǎn)移 。腫瘤表現(xiàn)出向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化以及 Rb1 突變 (C706Y) 失活以及在對(duì)勞拉替尼產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)后 p53 中外顯子 1-11 的丟失。溶劑前沿突變和轉(zhuǎn)化的共存可以通過(guò)基因組分析來(lái)評(píng)估。BRAF V600E 突變也導(dǎo)致勞拉替尼耐藥 。A925L/AR 細(xì)胞對(duì)各種 ALK-TKI（例如，alectinib、crizotinib、ceritinib 和 lorlatinib）具有耐藥性，通過(guò)雙調(diào)蛋白的過(guò)表達(dá)通過(guò) EGFR 激活獲得耐藥性，而這又是由 miRNA-449a 的表達(dá)減少引起的。體內(nèi)分析表明，alectinib 和 EGFR TKI（例如厄洛替尼和奧希替尼）的聯(lián)合治療可以抑制軟腦膜癌病的進(jìn)展 。在對(duì)具有 ALK 中 F1174L 突變的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的勞拉替尼產(chǎn)生反應(yīng)后反復(fù)時(shí)進(jìn)行的 cfDNA 測(cè)序分析中，觀察到 CDK4 和 FGFR1 的擴(kuò)增以及 NRAS 中的 Q61K 突變 。色瑞替尼和布加替尼可以克服對(duì)勞拉替尼耐藥的 ALK 中的 I1171S/G1269A 復(fù)合突變。

在對(duì) ALK-TKI 治療后進(jìn)展的 NSCLC 患者的 cfDNA 和癌組織進(jìn)行的多中心靶向下一代測(cè)序研究中，共分析了來(lái)自 88 名患者的 31 個(gè)癌組織和 90 個(gè) cfDNA 樣本 . 在 32 例克唑替尼耐藥癌癥中，發(fā)現(xiàn)了 5 例 (16%) ALK 突變（L1196M × 2、I1171T、D1203N 和 G1269A/F1174L）和 3 例可能的旁路突變（NRAS G12V、EGFR R108K 和 PIK3CA E545K）。在 18 種耐色瑞替尼的癌癥中，發(fā)現(xiàn)了四種 ALK 突變（G1128A、G1202R、G1269A 和 I1171T/E1210K）和三種可能的旁路突變（KIT D820E、MET E1012* 和 EGFR P265_C291del）。在 24 種耐艾樂(lè)替尼的癌癥中，發(fā)現(xiàn)了四種 ALK 突變（G1202R × 2、W1295C 和 G1202R/L1196M）和一種可能的旁路突變（EGFR P753S）。在 18 例勞拉替尼耐藥癌癥中，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè) (11%) ALK 突變（G1202R 和 G1269A）和兩個(gè)可能的旁路突變（BRAF V600E 和 MET D1246N）。值得注意的是，在對(duì) 20 名患者的分析中，分別在九個(gè) (45%) 和六個(gè) (30%) 組織和 cfDNA 樣本中發(fā)現(xiàn)了突變，

EML4-ALK 腫瘤表現(xiàn)出一些遺傳變異。與具有 EML4-ALK 變體 1 融合的患者相比，具有 EML4-ALK 變體 3 融合的患者更容易發(fā)生二次突變（例如，ALK G1202R），無(wú)論他們是否接受第二代 ALK 抑制劑治療。此外，與變體 1 融合相比，變體 3 融合與顯著更長(zhǎng)的 PFS 相關(guān)（HR：0.31；95% CI：0.12–0.79；p = 0.011）。EML4-ALK 變體 3 中的 G1202R/S1206Y 雙突變也在ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者的順式構(gòu)型中檢測(cè)到，該患者的疾病在連續(xù)接受克唑替尼、艾樂(lè)替尼和勞拉替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展 ]. 在 EML4-ALK 重排肺鱗癌患者中，盡管改用勞拉替尼，OS 仍為 11 個(gè)月 。出現(xiàn)耐藥性后，遺傳分析顯示 EML4-ALK 與 V3(V3a/b) 變體融合。相比之下，俄羅斯的一項(xiàng)單中心研究報(bào)告了 28 名患者的 ALK 重排變異 。具有變體 1 和 3 重排的患者之間的 OS 或 PFS 沒(méi)有顯著差異。EML4-ALK 變體的作用仍未有效了解。

在惡化期間活檢組織的使用不限于基因組分析。一名患有腦和軟腦膜疾病的患者對(duì)克唑替尼、布加替尼、色瑞替尼和勞拉替尼連續(xù)治療 5 年以上表現(xiàn)出有效反應(yīng)，在勞拉替尼治療期間被診斷出類肉芽腫性肉芽腫性淋巴結(jié)炎；因此，繼續(xù)使用勞拉替尼 。在一名對(duì)艾樂(lè)替尼治療無(wú)反應(yīng)并轉(zhuǎn)移至腓腸肌的 ALK 陽(yáng)性肺癌患者中，兩個(gè)療程的培美曲塞二線治療也無(wú)反應(yīng)；然而，患者對(duì)勞拉替尼有反應(yīng) 。

根據(jù)一項(xiàng) II 期研究 (NCT01970865) 數(shù)據(jù)的回顧性分析，在該研究中，接受勞拉替尼治療至少 3 周的患者獲得了最佳總體反應(yīng)（有效反應(yīng)、部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定），疾病進(jìn)展后的中位 OS 未達(dá)到分別達(dá)到（95% CI：21.4 至未達(dá)到）和 14.6 個(gè)月（95% CI：11.2-19.2），之前僅接受過(guò)克唑替尼治療的患者和接受過(guò)至少一次第二代 ALK-TKI 治療的患者. 鑒于目前的治療方案，進(jìn)展后繼續(xù)勞拉替尼治療仍然具有價(jià)值。關(guān)于細(xì)胞毒療法在 ALK 陽(yáng)性肺癌治療中的作用，鉑類/培美曲塞化療在 37 名晚期 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 難治性患者中顯示出中等療效（ORR：29.7%；95% CI：15.9-47.0）一種或多種第二代 ALK-TKIs 接受基于鉑類/培美曲塞的化療 。持續(xù)的 ALK-TKI 可能會(huì)增加療效（中位 PFS：6.8 與 3.2 個(gè)月；HR：0.33；p = 0.025），表明持續(xù)的 ALK-TKI 治療可能有用。

勞拉替尼基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用情況

盡管已經(jīng)發(fā)表了一些報(bào)告，但關(guān)于 ALK-TKI 治療順序和臨床特征對(duì) ALK 陽(yáng)性 NSCLC 患者（包括勞拉替尼）的影響的真實(shí)世界數(shù)據(jù)仍然很少。用于 ALK(+) 和 ROS1(+) 的全球 Lorlatinib 回顧性研究 (GLASS) 基于在土耳其、瑞士、俄羅斯、以色列、德國(guó)、法國(guó)和美國(guó)進(jìn)行的早期訪問(wèn)計(jì)劃 . GLASS 研究在 2015 年 3 月至 2019 年 1 月期間招募了 106 名 ALK 陽(yáng)性患者和 17 名 ROS1 陽(yáng)性患者。在 ALK 陽(yáng)性隊(duì)列中，50% 的患者為男性，73% 為從不吸煙者，68% 有腦轉(zhuǎn)移。EC-ORR和IC-ORR分別為60%和62%，EC和IC疾病控制率分別為91%和88%。中位 DoT 為 23.9 ± 1.6 個(gè)月，而中位 OS 為 89.1 ± 19.6 個(gè)月。任何級(jí)別的最常見(jiàn) AE 是外周水腫 (48%)、高脂血癥 (47%)、體重增加 (25%) 和疲勞 (30%)。18% 的患者報(bào)告了 CNS AE（例如，1-2 級(jí)認(rèn)知障礙）。勞拉替尼在既往治療過(guò)的 ALK 和 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 中顯示出出色的 EC/IC 療效。ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的中位 OS 為 89 ± 19 個(gè)月，與之前的研究結(jié)果一致。

根據(jù)香港、新加坡、韓國(guó)、臺(tái)灣、泰國(guó)和美國(guó) (n = 76) 的早期或擴(kuò)展訪問(wèn)計(jì)劃，在接受過(guò)兩次或更多次 ALK-TKI 治療的 ALK 患者中，勞拉替尼的 ORR 為 35%（vs 38.7 % 在 II 期研究中），而使用過(guò)兩種或更多 ALK-TKI 的 ALK 患者的中位 PFS 為 11.2 個(gè)月（在 II 期研究中為 6.9 個(gè)月）. 在既往接受過(guò)三種或更多 TKI 的患者中，ORR、疾病控制率、中位 DoT 和中位 PFS 分別為 18% 和 65%（4.8 個(gè)月和 6.5 個(gè)月）。在早期和擴(kuò)大準(zhǔn)入計(jì)劃中，亞洲人和非亞洲人基于之前的 ALK-TKI 療法對(duì)勞拉替尼的反應(yīng)相似。此外，患者的 AE 發(fā)生率低于 II 期試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率，這可能與當(dāng)?shù)?AE 管理實(shí)踐的差異有關(guān)，而不是項(xiàng)目?jī)?nèi)的選擇偏倚。

2011 年至 2016 年在瑞士和意大利開(kāi)展了一項(xiàng)涉及 121 名診斷為 IV 期 ALK 重排 NSCLC 患者的回顧性研究 。IV 期疾病診斷的中位 OS 為 48.0 個(gè)月，使用多個(gè) ALK-TKI 線與 OS 呈正相關(guān)（p = 0.016），并且在任何線處理 (p = 0.022)。在奧地利接受勞拉替尼作為二線（或更高版本）治療的 51 名患者（37 名 ALK 陽(yáng)性和 14 名 ROS1 陽(yáng)性）的回顧性研究中，ALK 陽(yáng)性患者的中位隨訪時(shí)間和 DoT 分別為 25.3 個(gè)月和 4.4 個(gè)月, ORR 為 43.2% . 從勞拉替尼治療開(kāi)始，ALK 陽(yáng)性組的中位 OS 為 10.2 個(gè)月。大多數(shù) AE 不會(huì)顯著影響癥狀負(fù)擔(dān)，這對(duì)于后期治療很重要。只有一名患者因 AE 長(zhǎng)久停止治療。19 名患者接受布加替尼作為最后一線治療，ORR 為 32.6%，DoT 為 3.5 個(gè)月。根據(jù)治療線或順序，在 DoT、OS 或 ORR 方面未觀察到顯著差異。勞拉替尼是早期和晚期一線治療以及二代 TKI 后治療的最佳選擇。

在韓國(guó)的一項(xiàng)研究中，12 名患者之前接受過(guò)第一代或第二代 ALK-TKI 治療，兩名 ALK 陽(yáng)性患者和一名 ROS1 陽(yáng)性患者分別有 G1202R 和 G2032R 突變 。ORR為64%，疾病控制率為91%。在具有 IC 靶病變的三名 ALK 陽(yáng)性患者中，一名 (33%) 獲得有效緩解，兩名 (67%) 獲得部分緩解，IC-ORR 為 100%。最常見(jiàn)的 AE 是高膽固醇血癥 (83%)，沒(méi)有與 AE 相關(guān)的劑量減少或治療中斷的報(bào)道。在一份關(guān)于勞拉替尼治療重度預(yù)處理的白種人患者的報(bào)告中，僅接受一種第二代 ALK-TKI 的患者（n = 20）和接受多種第二代 TKI 的患者（n = 17）的 ORR 分別為 50 和 35 %，分別為 . 根據(jù)先前的 TKI，患者之間沒(méi)有差異，并且在布加替尼之后給藥時(shí)勞拉替尼具有活性。在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，42 名患者在布加替尼后接受了 ALK-TKI 作為一線治療，其中 34 名 (>80%) 接受了勞拉替尼 。在安全性和有效性方面，任何TKI（包括alectinib和brigatinib）都可以作為晚期治療，無(wú)論是作為一線治療的。

在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中，總體 ALK-TKI 停藥率約為 25-30%，克唑替尼或全身化療后第二代 ALK 抑制劑與第二代 TKI 或全身化療后勞拉替尼的停藥率無(wú)顯著差異。全身化療 。使用任一 TKI 的額外治療與顯著更長(zhǎng)的生存期相關(guān)，中位 OS 率分別為 59 個(gè)月和 41 個(gè)月，這表明早期停用 TKI 和良好一般狀況的患者可能受益于包括全身化療在內(nèi)的治療。在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究共納入了 22 名 ALK 陽(yáng)性患者 . 勞拉替尼的 ORR 和疾病控制率分別為 35.7% 和 64.3%，中位 PFS 為 6.2 個(gè)月。共有 94.7% 的患者出現(xiàn)血脂異常（21.1% 為 3 級(jí)或 4 級(jí)），但這些患者中沒(méi)有一人因此停止治療。

勞拉替尼基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用要點(diǎn)

勞拉替尼已成為 ALK 酪氨酸激酶抑制劑治療的新選擇。ALK 陽(yáng)性肺癌的治療有望變得更加復(fù)雜和正確。ALK 酪氨酸激酶抑制劑和細(xì)胞毒性藥物的有效序列可能會(huì)越來(lái)越復(fù)雜和詳細(xì)，但這仍然是一條狹窄的道路。靶向驅(qū)動(dòng)治療的不斷發(fā)展有望提供更多的治療選擇，但這可能需要多年的藥物開(kāi)發(fā)和臨床驗(yàn)證。

勞拉替尼基因檢測(cè)的未來(lái)基因解碼工作方向

勞拉替尼的成功研發(fā)是治療ALK陽(yáng)性NSCLC的里程碑，將產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。Lorlatinib 有望對(duì)延長(zhǎng) ALK 和 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者的生存期做出積極貢獻(xiàn)。需要繼續(xù)目前的努力，通過(guò)分子方法改善患者的預(yù)后?？朔?duì)這種新藥的獲得性耐藥是合乎邏輯的（也是不可避免的）下一步 。在這里，作者總結(jié)了未來(lái)的觀點(diǎn)。

在疾病進(jìn)展的情況下重新檢查組織和血漿對(duì)于個(gè)性化和優(yōu)化患者管理變得很重要。盡管大約一半的 ALK 患者會(huì)獲得耐藥性突變，但那些具有脫靶耐藥性（例如，MET、HER2 和 KRAS）的患者將需要不同的治療策略，包括參與早期臨床試驗(yàn)和靶向藥物的標(biāo)簽外給藥。當(dāng)需要進(jìn)行多項(xiàng)測(cè)試時(shí)，侵入性和成本是重要的考慮因素。微創(chuàng)監(jiān)測(cè)技術(shù)，例如通過(guò)液體活檢進(jìn)行 ctDNA 測(cè)量，可以在出現(xiàn)臨床耐藥性或患者出現(xiàn)癥狀之前規(guī)劃激酶抑制劑治療?；蚪M的高通量研究。作為一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，已報(bào)道了一種用于對(duì)胸腔積液中漂浮的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序的最佳方案 。將富集的漂浮腫瘤細(xì)胞進(jìn)行全基因組擴(kuò)增，然后進(jìn)行基因組測(cè)序。在探索性研究中，漂浮腫瘤細(xì)胞中的體細(xì)胞突變與組織樣本中檢測(cè)到的突變一致。該協(xié)議還可應(yīng)用于外周血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的分析，從而擴(kuò)大了癌癥治療中分子譜分析的潛力。事實(shí)上，在疾病進(jìn)展期間在組織和血漿中檢測(cè)到的 ALK 融合之間有效一致 . 血漿中的 ALK 突變概況可能取決于所施用的特定 TKI，因此 ALK G1202R 是使用第二代 TKI 治療進(jìn)展后檢測(cè)到的最常見(jiàn)的血漿突變。這種突變被勞拉替尼治療持續(xù)抑制。

生物學(xué)上有利的 ALK 融合腫瘤具有小于 3 mut/Mb 的平均腫瘤突變負(fù)荷，目前在所有 NSCLC 中具有最長(zhǎng)的存活率 。在肺癌患者中，腫瘤突變負(fù)荷是預(yù)測(cè) PD-1 通路阻斷治療結(jié)果的有用標(biāo)志物。因此，在 ALK 陽(yáng)性肺癌治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)可能不存在或出現(xiàn)較晚。在這種情況下，主要的擔(dān)憂可能是后線免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效不佳以及 TKI 和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的副作用。值得注意的是，ALK 融合對(duì) TKI 有不同的影響，具體取決于變體 . EML4-ALK 融合變體 3 和/或 TP53 突變的存在表明高風(fēng)險(xiǎn)病例可能表現(xiàn)出早期治療失敗，因此需要更積極的監(jiān)測(cè)和治療策略 。

關(guān)于縱向 ctDNA 檢測(cè)用于疾病進(jìn)展的早期檢測(cè)以及針對(duì)進(jìn)展患者的改進(jìn)治療策略的臨床效用，正在進(jìn)行廣泛的研究。在 29 名服用勞拉替尼后反復(fù)的患者中，血漿基因分型檢測(cè)到 22 名 (76%) 患者有 ALK 突變，其中 14 名 (48%) 有兩個(gè)或更多 ALK 突變 . 最常見(jiàn)的 ALK 突變組合是 G1202R/L1196M 和 D1203N/1171N。與第二代 ALK-TKIs 相比，在勞拉替尼反復(fù)的患者中檢測(cè)到兩個(gè)或更多個(gè) ALK 突變（48 對(duì) 23%；p = 0.017）。血漿系列分析顯示，在第二代 TKI 后接受勞拉替尼治療的 15 名患者中有 8 名 (53%) 使用勞拉替尼獲得了一個(gè)或多個(gè)新的 ALK 突變。將在 SPACEWALK 前瞻性隊(duì)列研究（招募于 2021 年 2 月完成）中進(jìn)行的使用血漿組織的下一代測(cè)序分析的結(jié)果應(yīng)提供進(jìn)一步的指導(dǎo)（NCT03833934）。

該領(lǐng)域的下一個(gè)主要藥理學(xué)挑戰(zhàn)是開(kāi)發(fā)更有效的第四代 TKI 以及有效的免疫腫瘤學(xué)干預(yù)措施，例如 ALK 定向細(xì)胞療法，這對(duì)于進(jìn)一步提高 ALK 陽(yáng)性的存活率和治好性治療至關(guān)重要腫瘤 。在聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)方面，接受過(guò)第三代 ALK-TKI、化學(xué)療法或放射療法的大量預(yù)處理的癥狀性 CNS 疾病患者接受了貝伐珠單抗和勞拉替尼的聯(lián)合治療，這些患者表現(xiàn)出持續(xù)的疾病控制5-9 個(gè)月，明顯長(zhǎng)于先前勞拉替尼單藥治療觀察到的 . 在勞拉替尼治療期間進(jìn)展的患者中，勞拉替尼和貝伐珠單抗的組合可以避免靶向和脫靶耐藥性 。

對(duì)多個(gè) ALK 抑制劑耐藥患者來(lái)源的細(xì)胞中的 1000 個(gè)基因進(jìn)行了 shRNA 篩選，以鑒定賦予對(duì) ALK 抑制劑敏感性的基因 。SHP2 是一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，在多個(gè)患者來(lái)源的細(xì)胞中被鑒定出來(lái)。SHP2 的小分子抑制劑能夠阻止耐藥患者來(lái)源細(xì)胞的生長(zhǎng)。合成 miRNA 抑制劑與克唑替尼或 lorlatinib 的結(jié)合通過(guò)鎖核酸與對(duì) miR-100-5p 的耐藥性相關(guān)，提供了一種新的治療方法耐藥性的目標(biāo)。. FAM179A 基因被確定為 NSCLC 患者血漿 cfDNA 中 ALK 的新型融合伴侶，但尚未確定攜帶 FAM179A-ALK 融合基因的 NSCLC 患者對(duì) ALK 抑制劑的反應(yīng) 。

2021 年，在肺腺癌中發(fā)現(xiàn)了 CLIP1-LTK 融合基因 。CLIP1 是微管加端跟蹤蛋白家族的成員。LTK 和 ALK 構(gòu)成受體型酪氨酸激酶的 ALK/LTK 亞家族，它們?cè)诟髯缘募っ附Y(jié)構(gòu)域中具有大約 80% 的同一性。在使用 Ba/F3-CLIP1-LTK 細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞活力測(cè)定中，勞拉替尼的效率是其他 ALK 抑制劑的十倍，IC 50為 1.1 nM，這表明勞拉替尼可能是治療 CLIP1-LTK 融合誘導(dǎo)的腫瘤的高效藥物.

勞拉替尼基因檢測(cè)總體情況：執(zhí)行摘要

藥理

• 勞拉替尼具有良好的口服生物利用度。

• 亞洲人和非亞洲人之間的勞拉替尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)未觀察到明顯差異。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

• 迄今為止已進(jìn)行了四項(xiàng)臨床試驗(yàn)：I/II 期研究系列、III 期 CROWN 研究和中國(guó) II 期研究。

• 這些試驗(yàn)顯示出相似的療效，例如對(duì) CNS 轉(zhuǎn)移的良好滲透和特征性不良反應(yīng)。

治療腦轉(zhuǎn)移的療效

• Lorlatinib 被確定為腦轉(zhuǎn)移患者的最佳治療方法。

毒性

• 勞拉替尼有一些特征性的不良反應(yīng)，但大多數(shù)都具有良好的耐受性。

• 據(jù)報(bào)道，認(rèn)知功能、情緒和言語(yǔ)發(fā)生了變化。

• 高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和體重增加也有報(bào)道。

患者報(bào)告的結(jié)果和生活質(zhì)量

• I/II 期研究的患者報(bào)告結(jié)果和生活質(zhì)量表明，勞拉替尼治療提供了具有臨床意義的改善。

• 在勞拉替尼治療期間，醫(yī)患溝通尤為重要。

耐藥性和治療順序

• 重要的是確定對(duì)個(gè)體患者最有效的 ALK 抑制劑順序和組合。

• 需要繼續(xù)對(duì)與 ALK 突變相關(guān)的耐藥性進(jìn)行基因組分析。

臨床應(yīng)用情況

• 真實(shí)世界的數(shù)據(jù)證實(shí)了前瞻性研究的有效性和安全性。

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