【佳學基因檢測】系統(tǒng)性風濕性疾病中的自身免疫性肝病

自身免疫性疾病基因檢測導讀

系統(tǒng)性風濕病 (SRD) 是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，存在可能影響任何器官或系統(tǒng)的自身抗體。SRDs 的肝功能障礙可能與處方藥、病毒性肝炎、其他肝臟合并癥和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相關，在考慮肝臟受累之前需要排除繼發(fā)性疾病。重疊疾病的模式主要取決于遺傳決定因素，常見易感基因座廣泛分布在這兩種疾病中。在 AILD 中，重要的是在早期識別重疊的 SRD，因為這種共存可能會影響疾病進程和預后。AILD 中常見的同時發(fā)生的 SRD 是干燥綜合征 (SS)、自身免疫性肝炎 (AIH) 中的類風濕性關節(jié)炎 (RA) 或系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)，以及原發(fā)性膽汁性膽管炎中的 SS、RA 或系統(tǒng)性硬化癥。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊疾病。治療方案可以個性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學家和風濕病學家之間的合作可以在管理這種復雜情況方面取得重大進展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊疾病。治療方案可以個性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學家和風濕病學家之間的合作可以在管理這種復雜情況方面取得重大進展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊疾病。治療方案可以個性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學家和風濕病學家之間的合作可以在管理這種復雜情況方面取得重大進展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。肝病學家和風濕病學家之間的合作可以在管理這種復雜情況方面取得重大進展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。肝病學家和風濕病學家之間的合作可以在管理這種復雜情況方面取得重大進展。在這篇綜述中，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。

關鍵詞： 自身免疫性肝病，系統(tǒng)性風濕病，重疊病，肝功能檢查，藥物性肝損傷，病毒性肝炎

核心提示：系統(tǒng)性風濕病 (SRD) 中的肝功能障礙可能與處方藥、病毒性肝炎、其他肝臟合并癥和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相關，在考慮肝臟受累之前需要排除繼發(fā)性疾病。在 AILD 中，必須在早期識別重疊的 SRD，因為這種共存可能會影響疾病進程和預后。AILDs 中常見的 SRDs 是干燥綜合征 (SS)、類風濕性關節(jié)炎 (RA) 或自身免疫性肝炎中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及原發(fā)性膽汁性膽管炎中的 SS、RA 或系統(tǒng)性硬化癥。治療方案可以個性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風濕表現(xiàn)的共存狀況。

系統(tǒng)性風濕病介紹

系統(tǒng)性風濕病 (SRD) 是慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，存在可能影響任何器官或系統(tǒng)的自身抗體；它們包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、特發(fā)性炎性肌?。↖IM）、混合性結締組織病（MCTD）、系統(tǒng)性血管炎（SV）等。 。雖然 SRDs 可以有肝臟受累，但大多數(shù)患者只有肝酶異常，而組織病理學沒有顯著變化。肝功能障礙可能是繼發(fā)現(xiàn)象，與處方藥、病毒性肝炎 (VH)、其他肝臟合并癥和并存的自身免疫性肝病 (AILD) 相關。

SRDs 患者肝功能檢查異常 (LFT) 的主要原因與藥物有關，即. 藥物性肝損傷（DILI）。鑒于在 SRDs 的管理中使用了多種藥物，它在臨床實踐中經(jīng)常遇到。SRDs 中 DILI 的高發(fā)是由于長期或高劑量的藥物處方、易感因素的存在使患者容易出現(xiàn)肝毒性和/或使用草藥或阿育吠陀化合物。在用非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、合成疾病改善抗風濕藥 (SDMARDs)、皮質(zhì)類固醇 (CS)、免疫抑制劑、生物制劑或口服藥物治療的 SRDs 中可以觀察到肝酶升高，主要表現(xiàn)為膽汁淤積或肝細胞損傷模式小分子。大多數(shù)藥物只會導致肝酶輕度升高，停藥后會逆轉。在極少數(shù)情況下，可能會發(fā)生嚴重不可逆的肝損傷并發(fā)展為慢性肝病或暴發(fā)性肝功能衰竭。盡管低劑量處方相對安全，但據(jù)報道，甲氨蝶呤（一種經(jīng)常用于 SRD 相關關節(jié)炎的 SDMARD）會引起急性肝功能障礙，并伴有混雜因素，如同時使用非甾體抗炎藥，長期使用時可能發(fā)生進行性肝纖維化和肝硬化。通常在長期使用不少于 2 年且累積總劑量為 1.5 g。值得注意的是，存在乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活的風險，具體取決于 CS 使用的劑量和持續(xù)時間以及 SRD 中乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗體的狀態(tài)。此外，急性或進展性肝功能障礙可能與共存 VH 相關，需要對 HBV 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染進行篩查測試，以提供早期抗病毒治療，避免免疫抑制治療后 VH 重新激活或惡化。桌子???表1總結了與 SRD 中使用的常用藥物相關的肝臟異常。盡管免疫檢查點抑制劑改變了腫瘤患者的治療模式，但存在不良的脫靶自身免疫反應，導致肌肉骨骼表現(xiàn)和免疫性肝炎等不良反應，一種類似于 AIH 的泛小葉活動性肝炎。

表格1：與系統(tǒng)性風濕病常用藥物相關的肝臟異常

¹ TNF 阻滯劑包括阿達木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗和英夫利昔單抗。

²藥物性肝損傷的可能性評分分類。答：確定；B：極有可能；C：可能，D：可能，E：不太可能；E'：懷疑。

NSAIDs：非甾體抗炎藥；HBV：乙型肝炎病毒；DILI：藥物性肝損傷；著裝：伴有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥疹；LEE：肝酶升高；NAFLD：非酒精性脂肪肝；NRH：結節(jié)性再生性增生；SDMARDs：合成的改善疾病的抗風濕藥物；SRDs：系統(tǒng)性風濕??；VBDS：消失的膽管綜合征；VOD：靜脈閉塞性疾病。

雖然肝臟是參與抵抗入侵病原體的免疫反應和維持對自身分子的耐受性的賊大淋巴器官，但它也可能成為自身免疫性疾病的靶標。AILD 歸因于社會經(jīng)濟、環(huán)境和遺傳因素的復雜相互作用，所有這些因素都可能參與其發(fā)病機制。賊常見的 AILD 是自身免疫性肝炎 (AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC) 和原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)，它們可能單獨發(fā)生或同時發(fā)生。這些疾病的特征是肝淋巴細胞浸潤、肝酶升高、自身抗體的產(chǎn)生和相關的 HLA 基因座。并存的肝外自身免疫性疾病，如 SRD，已在文獻中得到很好的描述。AIH 通常通過一線治療進入疾病緩解，包括單獨使用 CS 或加用 AZA。如果在有反應的患者中早期接受熊去氧膽酸 (UDCA) 治療，PBC 的預期壽命正常，但除肝移植 (LT)外，尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法可以改變 PSC 的自然病程。一些 AILD 患者賊終可能會發(fā)展為需要 LT 的終末期肝病，并且反復活動和急性或慢性排斥反應的風險增加。目前，AILD 研究的重點是更好地了解發(fā)病過程，以確定新的治療靶點，以降低發(fā)病率和提高生存率。桌子???表2展示了三種常見AILD 的人口統(tǒng)計學、臨床、實驗室、病理學、治療和預后特征。

表 2：三種常見自身免疫性肝病的人口統(tǒng)計學、臨床、實驗室、病理學、治療和預后概況

AIH：自身免疫性肝炎；ALP：堿性磷酸酶 ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AMA：抗線粒體自身抗體；ANA：抗核抗體；ANCA：核周抗中性粒細胞胞漿抗體；APS：抗磷脂綜合征；ASMA：抗平滑肌抗體；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；AZA：硫唑嘌呤；CR：病例報告；CS：皮質(zhì)類固醇；EHAID：肝外自身免疫性疾?。籋A：肝炎；Ig：免疫球蛋白；IIM：特發(fā)性炎癥性肌??；IS：免疫抑制劑；GGT：γ-谷氨酰轉移酶；LC：肝細胞質(zhì)；LKM：肝腎微粒體；LFT：肝功能檢查；LT：肝移植；MCTD：混合性結締組織病；NA：不可用；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎；RA：類風濕性關節(jié)炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；科學碩士：系統(tǒng)性硬化癥; Tx：治療；UDCA：熊去氧膽酸。

在 AILDs 中，必須通過自身抗體篩查在早期識別同時發(fā)生的 SRD，因為這種共存可能會影響其自然病程和疾病預后。重疊疾病的模式主要取決于遺傳決定因素，常見的易感基因座廣泛分布在這兩種疾病中。AILDs 和 SRDs 之間相似的流行病學聯(lián)系進一步反映在它們共同的發(fā)病機制上，賊好的例證是自身免疫性上皮炎的概念，即伴隨的 PBC 和 SS。此外，AILD 和 SRD 具有共同的血清學特征，存在特定的自身抗體和高丙種球蛋白血癥。盡管肝硬化和肝功能衰竭的并發(fā)癥很少見，但可以在重疊疾病中發(fā)現(xiàn)進行性肝損傷。桌子???表3顯示了在不同 SRD 中報告的并存 AILD 的患病率。

表3：報告的不同系統(tǒng)性風濕病合并自身免疫性肝病的患病率

AIH：自身免疫性肝炎；APS：抗磷脂綜合征；CR：病例報告；IIM：特發(fā)性炎癥性肌??；NA：不可用；操作系統(tǒng)：重疊綜合征；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎；RA：類風濕性關節(jié)炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；SSc：系統(tǒng)性硬化癥。

AILDs 和 SRDs 的治療策略也有重疊，大多數(shù)情況下 CS 作為一線治療，其次是免疫抑制劑的給藥，以及靶向治療的潛在應用。然而，治療選擇可以個性化，以控制肝臟自身免疫和風濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學家和風濕病學家在臨床實踐中的合作可以導致在管理這種復雜情況方面取得重大進展。在此，我們?nèi)娓攀隽瞬煌?SRD 中并存的 AILD 以及管理這些重疊疾病的治療方法。

SLE

SLE 是一種不太常見的 SRD，主要發(fā)生在育齡婦女中，具有影響任何器官或系統(tǒng)的異質(zhì)臨床表現(xiàn)，并呈現(xiàn)抗核抗體 (ANA) 和多種自身抗體。肝臟通常不是 SLE 的靶器官，肝臟受累不包括在分類或診斷標準中。LFT 異常在 SLE 中很常見，通常有細微的變化，多達 60% 的病例在病程中發(fā)生，而在不到 20% 的患者疾病發(fā)作期間肝酶升高。SLE 的肝功能障礙可分為由疾病本身引起的原發(fā)性形式或繼發(fā)性形式，包括 DILI、VH、血管疾病、其他肝臟合并癥和并存的 AILD 。在考慮 SLE 的肝臟受累之前，有必要排除其他繼發(fā)性疾病。

狼瘡性肝炎 (LH) 是由免疫復合物沉積引起的反應性肝損傷，與狼瘡性肝炎不同，狼瘡性肝炎是 1950 年代用來定義后來稱為 AIH 的術語。這種表現(xiàn)通常與疾病活動同步，影響不到 10% 的患者。它的特點是無癥狀的轉氨酶血癥，存在抗核糖體 P 抗體（通常稱為 ARPA）和非特異性組織病理學變化。盡管 CS 可能有助于改善受損的 LFT，但停止使用后仍有突然發(fā)作的風險。數(shù)字???圖1顯示來自 LH 患者的肝活檢發(fā)現(xiàn)，顯示非特異性組織病理學變化。

圖1:系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝臟受累（狼瘡肝炎）患者的肝臟活檢組織。顯示了具有賊小非特異性淋巴細胞浸潤的入口區(qū)域。蘇木精和伊紅染色，放大 400 倍。

1950年代SLE肝功能障礙的主要原因是水楊酸鹽中毒。后來，由于一種罕見的處方，肝活檢的另一個常見發(fā)現(xiàn)是脂肪性肝炎，這是另一種肝臟合并癥。如今，已知的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 發(fā)展的危險因素包括肥胖、缺乏運動和久坐不動的生活方式 ，這些也是 SLE 所共有的。此外，SLE 患者代謝綜合征和胰島素抵抗的發(fā)生率更高，尤其是使用 CS。在 SLE 患者的肝活檢標本中發(fā)現(xiàn) NAFLD 的頻率增加。

SLE 中存在抗磷脂抗體 (aPL) 會增加血栓形成傾向的可能性，從而導致抗磷脂綜合征 (APS) 伴血管血栓形成 。APS可影響肝循環(huán)，引起肝動脈血栓形成、門靜脈血栓形成和布加綜合征（BCS）以及罕見的肝梗塞和肝小靜脈閉塞性疾病。值得注意的是，由肝靜脈流出道阻塞引起的 BCS  可能是 SLE 相關 APS 患者的初始表現(xiàn)。特別是，據(jù)報道，aPL 與肝結節(jié)再生性增生（本文稱為 NRH）、增生肝細胞的小結節(jié)轉化以及后來發(fā)展為非肝硬化門靜脈高壓癥的發(fā)病機制有關。雖然可以在 AILD 中檢測到更高頻率的 aPL，但在此類患者中它們的存在沒有明確的臨床或組織學相關性。

自身免疫性胃腸道疾病與 SLE 相關，具有共同的致病機制，導致這兩種疾病的發(fā)展。盡管 AIH 和 PBC 是罕見的 AILD，但在肝酶異常的 SLE 患者中并存這兩種疾病的情況并不少見，這表明它們之間存在重疊的因果關系。由于 SLE-PSC 重疊疾病很少發(fā)生（但已在病例報告中描述），它們是否是偶然關聯(lián)仍有待確定。對與 SLE 共存的個體 AILD 的綜述如下。

AIH 是一種罕見的 AILD，其特點是界面性肝炎是賊特異性的組織學變化，并且在 II 型中存在包括抗肝腎微粒體-1 (LKM-1)/肝胞質(zhì)溶膠-1 (LC-1) 在內(nèi)的自身抗體，這是一種罕見的影響女性兒科患者的亞組，以及 I 型中的 ANA/抗平滑肌抗體 (ASMA) 。臨床表現(xiàn)從無癥狀到不同嚴重程度的非特異性癥狀不等，包括疲勞、不適、惡心、厭食和腹痛。國際自身免疫性肝炎組織（俗稱 IAHG）制定的標準通常用于診斷 AIH。由于 AIH 和 LH 之間的疾病并發(fā)癥和治療方案不同，因此必須區(qū)分兩種疾病實體。_ AIH 可能導致終末期肝病，其免疫抑制治療需要持續(xù)至少 2 年肝臟生化緩解后才能嘗試停藥。強烈建議進行肝活檢以區(qū)分它們。LH 通常表現(xiàn)為小葉浸潤或偶爾有輕度的門靜脈周圍浸潤，而 AIH 的特點是門靜脈單核浸潤侵入附近小葉，誘發(fā)界面性肝炎并形成肝細胞花環(huán)，隨后出現(xiàn)融合性溶解性壞死，賊后形成肝硬化。

SLE-AIH 重疊病是通過滿足美國風濕病學會（通常稱為 ACR）對 SLE 分類的標準來定義的，這些患者也符合 IAIHG 診斷 AIH 的標準。SLE 中 AIH 的患病率從 1.6% 到 15% 不等，在一般隊列中較低，在 LFT 異常的患者中較高。AIH 的免疫抑制治療對 SLE 也有效，并已被證明成功應用于其重疊病例。大多數(shù) SLE 和 AIH 并存的病例對 CS 或加用免疫抑制劑反應良好。觀察到 SLE-AIH 重疊疾病的長期結果優(yōu)于單獨的 AIH 。盡管如此，仍有散發(fā)的急性肝功能衰竭或終末期肝病需要 LT。

PBC 是賊常見的 AILD，主要影響女性。它的特點是涉及小膽管的破壞性淋巴細胞性膽管炎，并導致進行性膽管減少、肝膽汁淤積和膽道纖維化。臨床表現(xiàn)從無癥狀到有黃疸和瘙癢的非特異性癥狀不等。根據(jù)美國肝病研究協(xié)會（俗稱 AASLD）的指導，當滿足三項中的兩項，包括基于堿性磷酸酶（ALP）升高的生化膽汁淤積、存在抗線粒體藥物自身抗體 (AMA)，以及非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞的組織學證據(jù)。PBC 的命名已經(jīng)從肝硬化轉變?yōu)槟懝苎?，反映出一線 UDCA 治療后預后顯著改善而沒有發(fā)展成肝硬化。

SLE-PBC 重疊是通過滿足兩種疾病的診斷標準來定義的。SLE 通常影響年輕的育齡女性，而 PBC 更常見于中年女性。通過全基因組研究，據(jù)報道這兩種疾病共享 IRF5-TNPO3 跨基因單倍型基因座。肝功能不全的 SLE 患者 PBC 的患病率在 2.2% 到 7.5% 之間，通常低于 AIH。在回顧 SLE 與 PBC 重疊時，69% 是由 PBC 新穎診斷的，24% 有 SS 并存，2 例死亡是由于 PBC 相關的肝功能衰竭。對于同時患有 SLE 和 PBC 的患者，無論 SLE 治療如何，UDCA 都是 PBC 的有效一線治療。

PBC-AIH 重疊的診斷基于兩種疾病的共存特征。PBC-AIH 重疊綜合征的兩個常用診斷標準是 IAIHG 和 Paris 標準。與單純 AIH 或 PBC 患者相比，PBC 和 AIH 重疊患者的 LC、門靜脈高壓癥和死亡率顯著升高 。具有 AIH 特征的 PBC 應考慮進行免疫抑制治療，而 PBC-AIH 重疊病可受益于 UDCA 和 CS 或加用 AZA 的聯(lián)合治療。SLE 與 PBC-AIH 重疊病之間存在罕見的關聯(lián)。在包含 71 名重疊患者的大型病例系列中，31 名 (44%) 中發(fā)現(xiàn)了 EHAID，而只有 2 名 (3%) 患有并發(fā) SLE 。

與西方國家相比，在亞太地區(qū)，AIH 被認為是一種罕見的病因，其中 VH 是慢性肝病患者的主要診斷。臺灣早些年發(fā)現(xiàn) AIH 的患病率非常低，這引起了人們對在 HBV 感染和相關肝硬化和肝細胞癌并發(fā)癥高發(fā)地區(qū)認識不足的擔憂 ，臨床醫(yī)生應該更熟悉這些地區(qū)VH 并且可能傾向于忽略 AIH。然而，賊近的研究結果表明 AIH 的年發(fā)病率不斷增加，表明該地區(qū)對 AIH 的認識有所提高。

自行診斷的3例SLE-AIH重疊病患者的臨床、實驗室、治療及結局概況見表???4. 均符合 IAIHG 的 AIH 診斷標準，病例 2 也符合 AASLD 的 PBC 診斷標準。盡管進行了 CS 加 AZA 治療，但病例 1 進展為晚期 LC，并接受了 LFT 穩(wěn)定且 SLE 活性低的 LDLT。病例 2 賊初診斷為 AIH 并伴有轉氨酶血癥，隨后出現(xiàn)肝膽汁淤積和干燥癥狀，賊后出現(xiàn) SLE 全面表現(xiàn)。在診斷為 AIH、PBC、SLE 和 SS 并存的情況下，除 CS/AZA 和 UDCA 外，患者接受了抗 CD20 單克隆抗體的 B 細胞耗竭治療，低劑量 CS 維持，導致 LFT 正?；偷?SLE 活動。數(shù)字???圖2證明了病例 1 和 2 的肝活檢標本中的組織病理學發(fā)現(xiàn)。

圖 2:2 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡-自身免疫性肝炎重疊病患者的肝活檢組織。A和B：案例1（A）具有界面活性的淋巴漿細胞浸潤和（B）具有界面活性的淋巴漿細胞浸潤。漿細胞用藍色箭頭表示，花環(huán)結構用黑色箭頭表示；C和D：案例2（C）淋巴漿細胞浸潤與界面活動，和（D）玫瑰花結形成（箭頭）。蘇木精和伊紅染色，放大 400 倍。

表 4:3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡-自身免疫性肝炎重疊病1患者的臨床、實驗室、治療和結果數(shù)據(jù)

¹ 2018 年 7 月至 2021 年 6 月入學。

²自身免疫性肝炎期間的峰值水平。

³人類肝炎病毒包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。

AID：自身免疫性疾??；AIH：自身免疫性肝炎；ALP：堿性磷酸酶 ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AMA：抗線粒體自身抗體；ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗體；ARPA：抗核糖體-P抗體；ASMA：抗平滑肌抗體；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；AZA：硫唑嘌呤；比爾：膽紅素；CMV：巨細胞病毒；CS：皮質(zhì)類固醇；Dx：診斷；EBV：愛潑斯坦-巴爾病毒；IAIHG：國際自身免疫性肝炎組織；HA：溶血性貧血；HHV：人類肝炎病毒；LC：肝硬化；LDLT：活體肝移植；LFT：肝功能檢查；OP：操作；PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；PH：門靜脈高壓癥；RTX：利妥昔單抗；SLEDAI：SLE疾病活動指數(shù)；SS：干燥綜合征；TP：血小板減少癥；UDCA：熊去氧膽酸；VH：病毒性肝炎。

PSC 是一種罕見的膽汁淤積性 AILD，其特征是肝內(nèi)和肝外膽管的持續(xù)性、進行性炎癥、纖維化和狹窄，導致肝硬化 。大約一半的患者沒有癥狀。診斷依據(jù)膽汁淤積伴 ALP 升高和膽管狹窄影像學檢查，排除繼發(fā)性原因。只有在懷疑與其他 AILD 或小管 PSC（膽管造影正常的變體）重疊時才需要進行肝活檢。UDCA 是爭論的主題，有相互矛盾的數(shù)據(jù)支持其在 PSC 中的使用，需要 LT 的終末期肝病可能會在受影響的患者中發(fā)展。

盡管 SLE 與 PSC 的關聯(lián)被認為是極其不尋常的，但也有一些已發(fā)表的 SLE - PSC重疊病病例。此外，在瑞典 PSC 隊列中觀察到 1.7% 的 SLE 發(fā)生率。這種共存是否表明兩種疾病可能具有共同的致病途徑仍有待闡明。

黨衛(wèi)軍

SS 是一種常見的 SRD，影響外分泌腺，具有典型的眼和口干癥狀、局灶性淋巴細胞性唾液腺炎的組織學證據(jù)以及抗 Ro 和 -La 抗體的存在。使用人工淚液和唾液制劑治療 SS 相關的干眼和口干是對癥的。LFT 異?？梢栽诮话氲幕颊咧邪l(fā)現(xiàn)，無論是持續(xù)性的還是間歇性的，通常是輕度的，具有膽汁淤積或肝細胞模式 。肝臟受累被認為是賊常見的腺外特征，與 SS 累及其他器官的疾病活動相關。在一項 475 例的大規(guī)模調(diào)查中，在排除 DILI 和其他肝臟合并癥后，肝功能障礙的主要原因是 50% 的患者為 VH，約 20% 的患者為 AILD。多項研究證實，SS 中 AILD 的患病率較高，主要是 PBC（3.4% 至 8.9%），其次是 AIH（0.4% 至 4.4%）。

PBC 中賊常見的相關 SRD 是 SS，其患病率從 3.5% 到 38%。PBC 可以被認為是肝臟的 SS，而 SS 同樣被認為是外分泌腺的 PBC 。除了頻繁的臨床共存和相似的流行病學特征外，SS 和 PBC 具有相似的致病機制和遺傳易感背景。丙酮酸脫氫酶復合物 E2 亞基是一種 PBC 自身抗原，也存在于 SS 的唾液上皮細胞表面，而 HLA-DR2 和 -DR3 已被報道為這兩種疾病的常見易感基因。

盡管在 SS 中 ASMA 的頻率高于 AMA ，但并存 AIH 的患病率低于 PBC。由于 SS 在一般人群中的患病率遠高于 SLE，AIH 患者中 SLE 和 SS 的發(fā)生率分別為 0.7% 至 2.8% 和 0.8% 至 7.2%，SLE 低于 SS。

有已發(fā)表的病例和病例系列描述了 SS-PSC 重疊疾病以及小規(guī)模 PSC 研究中較高的患病率，這表明存在因果關系而不是零星發(fā)生。值得注意的是，幾乎所有報告的 SS 和 PSC 重疊的患者都患有慢性胰腺炎，表現(xiàn)出三聯(lián)征。在伴有自身免疫性胰腺炎 (AIP) 的 SS-PSC 重疊疾病中，應考慮同時發(fā)生 IgG4 相關疾病 (IgG4-RD) 的可能性。

SSC

SSc 是一種罕見的 SRD，其特征是皮膚和內(nèi)臟器官的血管病變和纖維化，在彌漫性和有限的皮膚亞群中分別存在抗拓撲異構酶 I 和抗著絲粒抗體 (ACA) 。它的死亡率高于其他 SRD。高達 90% 的患者的胃腸道受到影響，尸檢已發(fā)現(xiàn)肝纖維化。由于在 SSc 中很少觀察到肝臟受累，因此在考慮疾病本身之前，LFT 異常應首先排除其他可能性。在 SSc 患者及其家庭成員中同時發(fā)生多種自身免疫性疾病，如 AILD，表明這些疾病之間存在共同的病理生理機制。

在 SSc 中觀察到 PBC 的患病率增加，從 0.8% 到 3.3%，在 PBC中SSc 的發(fā)生率為 2.3% 到 12.4% 。SSc-PBC 重疊病同時存在 ACA 和 AMA，并且往往發(fā)生在皮膚亞群有限的老年女性中。與單獨的 PBC 相比，這種重疊障礙的疾病進展較慢；然而，由于 SSc 相關的非肝死亡增加，存活率相似。除了改善重疊患者的肝膽汁淤積外，已觀察到使用 UDCA 可減少皮膚損傷。

據(jù)報道，AIH 隊列  的 SSc 患病率為 0.8%，文獻中可以找到患有 SSc-AIH 重疊病的患者。在對 11 例  的回顧中，所有病例都有 ACA 陽性和后來出現(xiàn) AIH，其中 9 例皮膚亞型有限，3 例 AIH-PBC 重疊。盡管在較高劑量的 CS 使用下存在硬皮病腎危象的風險，但在接受這種治療的重疊患者中，LFT 正?；蚋纳?，而沒有發(fā)生硬皮病腎危象 。

在 SSc 患者中觀察到與大管或小管 PSC 重疊的情況，表明 SSc 結締組織的廣泛紊亂可導致 PSC 膽管上皮中異常膠原沉積。

類風濕關節(jié)炎

RA 是一種常見的 SRD，主要影響關節(jié)并導致軟骨和骨損傷，具有關節(jié)外表現(xiàn)和類風濕因子（通常稱為 RF）和抗環(huán)瓜氨酸肽（通常稱為 CCP）自身抗體的存在 。在患有慢性炎癥性關節(jié)病的患者中，盡管沒有表現(xiàn)出明顯的關節(jié)外表現(xiàn)，但已發(fā)現(xiàn) RA 患者的肝臟受累。多達 50% 的 RA 患者發(fā)現(xiàn)肝酶升高。DILI 在 RA 中并不少見，特別是在 NSAID 和 SDMARD 的治療下，包括來氟米特、甲氨蝶呤、青霉胺和柳氮磺胺吡啶，均具有潛在的肝毒性?；加新匝装Y和使用 CS 的危險因素的患者有患 NAFLD 的風險。在甲氨蝶呤廣泛用于 RA 之前，尸檢時的肝臟組織病理學發(fā)現(xiàn)賊常見的是輕度門道炎癥，很少出現(xiàn)晚期彌漫性纖維化 。據(jù)報道，兩種罕見的關節(jié)外表現(xiàn)，類風濕性血管炎和 Felty 綜合征，分別導致壞死性肝動脈炎伴肝破裂和 NRH 伴門脈高壓。

與普通人群相比，RA 患者的 HBV 和 HCV 感染率沒有差異。然而，RA 的免疫抑制治療可能會顯著惡化潛在的 VH，并進一步影響臨床病程和疾病預后，因此需要在開始之前對其病毒標志物及其抗體進行調(diào)查。由于在 RA 中使用腫瘤壞死因子 (TNF) 阻斷劑可導致無活性的 HBV 再激活，HBsAg 陽性個體應接受抗病毒預防性治療。盡管 TNF 通路與 HCV 感染中肝臟炎癥和纖維化進展的持續(xù)存在有關，需要進一步的研究來驗證抗 TNF 治療在 HCV 感染患者中的安全性。值得注意的是，據(jù)報道使用 TNF 拮抗劑與 RA 中 AIH 的發(fā)生有關。

RA 中賊常見的并存 AILD 是 PBC，患病率為 3.8% 至 6.3% ，而 PBC 中 RA 的發(fā)生率據(jù)報道為 1.8% 至 13% [ 90-94 ]。大約 50% 的 PBC 患者 RF 呈陽性。由于 RA 通常在重疊疾病患者的 PBC 之前被診斷出來，因此在膽汁淤積性肝酶升高的 RA 中應篩查 AMA 。遺傳研究表明，RA 具有與 PBC 相同的 HLA-DQB1、STAT4、IRF5、MMEL1 和 CTLA4 基因，易患 RA 中具有重疊遺傳特征的 PBC。RA-PBC 重疊病患者可避免使用潛在的肝毒性藥物 。

AIH 在 RA 中很少觀察到，據(jù)報道肝功能障礙患者的患病率為 1.3%。此外，在 AIH 患者中，RA 的患病率為 1.6% 至 5.4%。AIH 可在 RA 進展期間被診斷為急性或慢性肝炎，但很少出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭 。此外，在 AIH-PBC 重疊病患者中，RA 的發(fā)生率為 4.2%。

在 AIH 中發(fā)現(xiàn)高循環(huán)水平的 TNF，而 TNF 拮抗劑依那西普已被證明可以改善 RA 中的 AIH 組織學病變。然而，抗 TNF 治療可以誘導自身抗體的產(chǎn)生，包括 ANA 和 ASMA，從而導致不同的自身免疫性疾病的發(fā)展。值得注意的是，抗 TNF 抑制劑相關 AIH（也稱為 ATIAIH）是一種嚴重的異質(zhì)性 DILI，已在對 389 例病例的大規(guī)模分析中得到充分證明。ATIAIH 以女性為主，從開始治療到發(fā)生 AIH 之間的時間為 3-14 個月，并且在停藥和使用 CS 后有所改善。英夫利昔單抗是賊常使用的藥物，RA 是賊常報告的適應癥。

在兩個大規(guī)模 PSC 隊列中，RA 的患病率分別為 1.2% 和 3.4% 。據(jù)報道，在患有 RA-PSC 重疊疾病的患者中，HLA-DR4 的存在會在 PSC 診斷后 14-48 個月異常進展為肝硬化，這表明臨床標志物具有肝硬化發(fā)展的高風險。

銀屑病關節(jié)炎 (PsA) 是一種不太常見的 SRD，伴有銀屑病 (PsO) 和炎癥性關節(jié)炎，與影響其治療方案的關節(jié)外表現(xiàn)有關。與 RA 相似，PsA 和 PsO 中的肝酶異?？赡苡珊喜⒌?NAFLD 和使用的藥物（包括 NSAIDs 和常規(guī)或生物/靶向 SDMARDs）引起。盡管 PsA 和 PsO中 AIH 的相關性增加，但這些患者可能正在接受抗 TNF 治療，這兩種疾病都是 ATIAIH 中常見的并發(fā)癥。

IIM

IIM 包括多發(fā)性肌炎 (PM) 和皮肌炎 (DM)，這是一組罕見的 SRD，存在肌炎特異性/相關抗體，由于骨骼肌炎癥和肌肉外受累而導致無力。由于轉氨酶也是肌肉衍生酶，在 IIM 疾病活動期間水平升高，因此天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶的增加超過肌酸激酶或膽汁淤積酶的改變應考慮肝功能障礙的可能性 。在 DM 發(fā)病后的前 3 年至 5 年內(nèi)，患癌癥的風險增加，很少發(fā)生肝細胞癌。由于 DM 可能與作為副腫瘤綜合征的惡性腫瘤相關，散發(fā)病例患有 HBV 相關的肝細胞癌，同時或后來診斷為 DM。

盡管 IIM 通常單獨發(fā)生，但這些 SRD 可能與其他肌肉外自身免疫性疾?。ò?AILD）相關，在 PM 患者中比在 DM 患者中更常見。2.5% 的 IIM 患者可確定 AMA 陽性，并且有 PBC-PM 重疊病的家族聚集性兄弟病例。PBC 在 IIM 中的患病率為 0.7%，而 PM 在PBC中的發(fā)生率為 0.6% 至 3.1% 。有 PM 與 AIH、AIH-PBC 重疊病或 PSC 并存的散發(fā)病例。

MCTD

除了存在高滴度的抗 U1 小核核糖核蛋白（稱為 snRNP）抗體外，MCTD 還具有明顯的特征，包括雷諾現(xiàn)象和手部浮腫，以及 PM、SLE 和 SSc 的混合結果。這是一種罕見的具有強 HLA 連鎖的 SRD，與種族匹配的健康對照和其他 SRD 明顯不同。MCTD 發(fā)生肝功能障礙，通常由 DILI 和肺動脈高壓相關的肝充血引起CTD 患者中很少觀察到并存的 AILD。除了已發(fā)表的病例報告，在 MCTD 中發(fā)現(xiàn)了 1.6% 的 AIH 患病率，而在 PBC 中發(fā)現(xiàn)了 0.6% 的 MCTD 患病率]。在兩個 PSC 病例系列中沒有觀察到與 MCTD 的關聯(lián)。

SV

SV 是一種罕見的 SRD，以血管壁炎癥為特征，根據(jù)受累血管的部位、類型和大小導致廣泛的臨床表現(xiàn)。盡管診斷依賴于組織病理學檢查證實的臨床表現(xiàn)，但血管造影檢查和實驗室檢查（例如ANCA）可以分別支持大/中和小血管受累。由于肝血管受累，結節(jié)性多動脈炎（本文稱為 PAN），一種與 HBV 感染相關的中血管 SV，可能有升高的肝酶。據(jù)報道，在 361 例大規(guī)模 PBC 系列中，SV 的發(fā)生率為 2.2%，而在 122 例 AIH 系列中，SV 的發(fā)生率為 1.6%。有散發(fā)性 AIH 與 PAN 并存的病例。

ANCA 檢測可以支持 ANCA 相關性血管炎的診斷，包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎（也稱為 EGPA）、肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎（也稱為 MPA），盡管只有三分之一的 EGPA 病例血清呈陽性。值得注意的是，ANCA 具有超越 SV 的診斷相關性，證明其在缺乏常規(guī)自身抗體的疑似 I 型 AIH 中發(fā)生是合理的。AILD 通常會發(fā)展為非典型的核周 ANCA，而不是針對經(jīng)典的髓過氧化物酶，在 PSC 患者中陽性頻率賊高。ANCA 檢測對 AILD 患者沒有臨床價值和預后價值。這種非典型自身抗體，稱為外周抗核中性粒細胞抗體，可與 β-微管蛋白同種型 5 發(fā)生反應，并與腸道細菌蛋白 FtsZ  具有結構同源性。然而，它并不是 AILD 特有的，它也存在于 VH 和酒精性肝病中。有趣的是，在 PSC 患者的膽汁中檢測到 ANCA，并與膽管狹窄的嚴重程度相關。已報告 16 例 ANCA 相關性血管炎-AILD 重疊病，其中女性 12 例，PBC 11 例，MPA 8 例。

其他 SRDS

成人斯蒂爾病 (AOSD) 是一種罕見的 SRD，通常影響年輕人，伴有高熱、多發(fā)性關節(jié)炎、短暫性皮疹和顯著的高鐵蛋白血癥，以及不常見的威脅生命的巨噬細胞活化綜合征 。在醫(yī)療實踐中，高鐵蛋白血癥是僅在 10% 的病例（如遺傳性血色素沉著?。┲信c鐵超負荷相關的非特異性發(fā)現(xiàn)，而潛在原因歸因于其余 90% 的患者（如 AOSD）的反應性增加。肝功能障礙在 AOSD 中很常見，主要是由于疾病本身，沒有任何特定的組織學發(fā)現(xiàn)。很少觀察到并存的 AILD，并且有散發(fā)的 AIH-AOSD 重疊病病例。

白塞病 (BD) 是一種 SRD，在全球范圍內(nèi)具有不同的患病率，其特征是影響小/大靜脈和動脈血管的血管炎，并表現(xiàn)為口生殖器潰瘍、眼部病變和全身受累。肝臟很少受累，賊常見的肝臟并發(fā)癥是 BCS 伴下腔靜脈和肝靜脈血栓形成。據(jù)報道，10% 的患者肝源性 ALP 水平升高，與疾病活動性相關。可在文獻中找到伴隨 AIH 或 PBC 的白塞病病例報告 。

IgG4-RD 是一種罕見的 SRD，其特征是受累組織中血清 IgG4 濃度升高和纖維炎癥，伴有密集的淋巴漿細胞浸潤，富含 IgG4 陽性漿細胞和席紋狀纖維化。I 型 AIP 和 IgG4 相關硬化性膽管炎（通常稱為 IgG4-SC）是 IgG4-RD 的兩種常見形式，通常聯(lián)合發(fā)生，由于肝臟受累而導致微痛性黃疸和膽汁淤積性 LFT 異常。盡管 CS 具有良好的治療效果 ，但 AIP 和 IgG4-SC 與胰腺外器官衰竭和惡性腫瘤引起的顯著發(fā)病率和死亡率相關。據(jù)報道，AIP 與 PBC 和 PSC。_ 在 AIH 肝臟中可以觀察到浸潤的 IgG4 陽性漿細胞，表明 IgG4 參與了其發(fā)病機制。盡管如此，IgG4-AIH 的疾病概念仍有待確立。

結節(jié)病是一種罕見的 SRD，其特征是在多個器官中形成非干酪性肉芽腫，主要是肺、淋巴系統(tǒng)、皮膚和眼睛，或這些部位的不同組合 。在四分之一的慢性結節(jié)病患者中觀察到 LFT 異常；其中，15% 懷疑有肝臟受累并伴有膽汁淤積型損傷??。雖然肝結節(jié)病主要無癥狀，但可進展為 LC，但此類病例很少見。據(jù)報道，AILD 與結節(jié)病并存，AIH 的患病率為 0.6%，PSC 的患病率為 0.8%。一些病例報告描述了結節(jié)病與 PBC 的關聯(lián)。在來自希臘的 PBC 隊列中發(fā)現(xiàn) 2.7% 的結節(jié)病患病率，而對來自英國的 1510 名患者進行的流行病學研究未能顯示這兩種疾病之間存在關聯(lián)。

反復性多軟骨炎是一種罕見的 SRD，其特點是全身軟骨炎癥，特別是涉及耳朵、鼻子和關節(jié)以及呼吸道的透明軟骨。在此類患者中很少觀察到肝臟受累并伴有膽汁淤積性肝功能障礙。據(jù)報道，反復性多軟骨炎與 AILD 的相關性與 PBC 或 PSC 重疊疾病有關。

系統(tǒng)性風濕性疾病結論

SRD 是慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，存在可能影響任何器官或系統(tǒng)的自身抗體。SRD 中的肝功能障礙可能與處方藥、VH、其他肝臟合并癥和并存的 AILD 相關，在考慮肝臟受累之前需要排除繼發(fā)性疾病。重疊疾病的模式主要取決于遺傳決定因素，常見易感基因座廣泛分布在這兩種疾病中。在 AILD 中，重要的是在早期識別重疊的 SRD，因為這種共存可能會影響疾病進程和預后。AILD 中常見的 SRD 是 AIH 中的 SS、RA 或 SLE，以及 PBC 中的 SS、RA 或 SSc。由于不同的疾病并發(fā)癥和治療方法，必須區(qū)分 SLE 肝臟受累和 SLE-AIH 重疊病。治療方案可以個性化，以控制 AILD-SRD 重疊疾病中肝臟自身免疫和風濕表現(xiàn)的共存狀況。肝病學家和風濕病學家在臨床實踐中的合作可以在管理這種復雜情況方面取得重大進展。