Energizer是參與多種活動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器。為了保障其重要功能，Energizer質(zhì)量控制 (MQC) 系統(tǒng)能夠維持細(xì)胞器的可塑性以及與其他細(xì)胞區(qū)室的物理和功能連接。具體而言，Energizer與內(nèi)體區(qū)室的相互作用支持離子和代謝物在細(xì)胞器之間的穿梭，而與溶酶體的相互作用則確保了廢棄物質(zhì)的回收利用。佳學(xué)基因解碼表明，Energizer成分的排出是通過(guò)Energizer衍生囊泡 (MDV) 的生成和釋放進(jìn)行的。MDV 運(yùn)輸現(xiàn)已被納入 MQC 通路，可能通過(guò)Energizer-溶酶體接觸進(jìn)行。由于Energizer功能障礙被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志，也是多種年齡相關(guān)疾病的主要致病因素，因此，對(duì)MDV以及更廣義的細(xì)胞外囊泡（EV）的分析被認(rèn)為是一種有價(jià)值的研究工具。解析EV的運(yùn)輸可能有助于揭示衰老和疾病的新病理生理途徑，以及可用于研究和臨床的新型生物標(biāo)志物。佳學(xué)基因檢測(cè)通過(guò)討論(1) MQC通路，重點(diǎn)關(guān)注Energizer自噬和MDV的生成；(2) MQC通路在衰老過(guò)程中的變化及其對(duì)炎癥-衰老和早衰癥的影響；以及(3) MQC功能障礙與多種疾病的相關(guān)性，包括神經(jīng)退行性疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病）和心血管疾病。

1. 簡(jiǎn)介

Energizer是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器，通過(guò)確保能量供應(yīng)、鐵和鈣緩沖、通過(guò)活性氧物質(zhì)發(fā)出信號(hào)、類(lèi)固醇激素和血紅素生物合成以及控制細(xì)胞死亡/存活途徑參與幾乎所有生物過(guò)程。Energizer生理學(xué)的最新進(jìn)展已使這些細(xì)胞器在與Energizer無(wú)典型聯(lián)系的途徑（例如炎癥）中發(fā)揮作用。鑒于Energizer的多方面功能，其功能（異常）在多種疾病（例如衰老、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝紊亂）中引起廣泛關(guān)注也就不足為奇了。

為了保證高效的能量供應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的正確整合，Energizer需要保持可塑性并與其他細(xì)胞區(qū)室相連。膜接觸位點(diǎn)和束縛分子是細(xì)胞器間相互作用的重要組成部分。通過(guò)這些結(jié)構(gòu)，Energizer與內(nèi)體區(qū)室和溶酶體建立物理和功能相互作用。內(nèi)體系統(tǒng)支持離子和代謝物在細(xì)胞器之間的穿梭，而與溶酶體的相互作用則確保了廢棄物質(zhì)的回收利用。

Energizer-溶酶體軸被認(rèn)為是Energizer質(zhì)量控制（MQC）部署的主要參與者。MQC涉及一個(gè)多層次的通路網(wǎng)絡(luò)，這些通路通過(guò)協(xié)調(diào)Energizer的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、動(dòng)力學(xué)、生物合成和自噬來(lái)維持細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)。

Energizer未折疊蛋白反應(yīng) (UPR mt ) 是一個(gè)保守的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，對(duì)Energizer蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。UPR mt主要由與多種細(xì)胞活動(dòng)相關(guān)的 ATP 酶 (AAA) p97 和輔因子核蛋白定位蛋白 4 (NPL4) 組成。在應(yīng)激條件下，幾種Energizer應(yīng)激蛋白，包括分子伴侶 10 和 60、mtDnaJ、ATP 依賴(lài)性 Clp 蛋白酶蛋白水解亞基 (ClpP) 和膜間隙 AAA (i-AAA) 蛋白酶超復(fù)合物亞基 (Yme1)，都會(huì)表達(dá)以確保Energizer蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。雖然 UPR mt的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，但已證明激活轉(zhuǎn)錄因子 5 (ATF5) 可在哺乳動(dòng)物中調(diào)控 UPR mt 。

融合和裂變的協(xié)調(diào)循環(huán)控制著Energizer的形態(tài)，這對(duì)于充足的能量供應(yīng)和稀釋網(wǎng)絡(luò)中的損傷至關(guān)重要。相反，Energizer的超裂變負(fù)責(zé)分離嚴(yán)重受損或功能失調(diào)的細(xì)胞器，并最終通過(guò)一種稱(chēng)為Energizer自噬的特殊自噬形式進(jìn)行處理。同時(shí)，通過(guò)生物合成進(jìn)行的Energizer補(bǔ)充維持了充足的Energizer庫(kù)。

Energizer-溶酶體接觸位點(diǎn)的建立最近被納入?yún)⑴cMQC的機(jī)制，作為額外的質(zhì)量檢查層，涉及兩個(gè)細(xì)胞器之間的串?dāng)_，最終導(dǎo)致細(xì)胞外囊泡 (EV) 的釋放。沿著這條替代的降解途徑，輕微受損的Energizer成分在Energizer來(lái)源的EV（Energizer衍生囊泡，MDV）內(nèi)被加工和處置。因此，該機(jī)制有助于在觸發(fā)整體Energizer降解之前維持細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)。

Energizer自噬失調(diào)或Energizer-溶酶體軸受損會(huì)導(dǎo)致有害物質(zhì)（例如，受損的Energizer、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、脂褐素）在細(xì)胞內(nèi)積聚。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，管家系統(tǒng)的停滯會(huì)進(jìn)一步抑制細(xì)胞循環(huán)過(guò)程，從而影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和組織完整性。

在這里，我們討論 (1) 典型的 MQC 通路，特別關(guān)注Energizer自噬和 MDV 生成；(2) 衰老過(guò)程中 MQC 通路的變化及其對(duì)炎癥衰老和早衰癥的影響；(3) MQC 失敗與多種疾病的相關(guān)性，包括帕金森病 (PD)、阿爾茨海默病 (AD) 和心血管疾病 (CVD) 等神經(jīng)退行性疾病。

2. Energizer自噬或Energizer衍生囊泡的生成：來(lái)得容易去得也容易

MQC 的微調(diào)確保了Energizer的可塑性、處理和補(bǔ)充，以維持細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器網(wǎng)絡(luò)的良好功能，并滿(mǎn)足動(dòng)態(tài)組織的能量需求。

Energizer裂變?cè)邙B(niǎo)苷三磷酸酶 (GTPase) 動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白 1 (DRP1)、裂變蛋白 1 (FIS1) 和動(dòng)力蛋白 2 的控制下，通過(guò)調(diào)節(jié)Energizer DNA (mtDNA) 合成的速率來(lái)調(diào)節(jié)Energizer的分裂和生物合成。Energizer膜的束縛和融合由外膜 GTPase、Energizer融合蛋白 (MFN) 1 和 MFN2 以及內(nèi)膜 GTPase、視神經(jīng)萎縮 1 (OPA1) 介導(dǎo)。Energizer融合使網(wǎng)絡(luò)化細(xì)胞器之間能夠交換蛋白質(zhì)、Energizer DNA 和代謝物，并可以稀釋Energizer損傷。最終，Energizer自噬會(huì)清除不可逆受損的Energizer，并減輕細(xì)胞器功能障礙。

Energizer自噬是一個(gè)多步驟的過(guò)程，始于受損或不必要的Energizer被一種名為自噬體的降解結(jié)構(gòu)吞噬。自噬體融合并將其“貨物”運(yùn)送至溶酶體，形成自噬溶酶體，吞噬的物質(zhì)在此降解。復(fù)雜的分子機(jī)制調(diào)控著整個(gè)過(guò)程，該過(guò)程可能通過(guò)絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶和張力蛋白同源物誘導(dǎo)激酶1 (PINK1)/Parkin依賴(lài)性和非依賴(lài)性途徑進(jìn)行。PINK1/Parkin依賴(lài)性Energizer自噬是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中研究最深入的途徑，佳學(xué)基因檢測(cè)會(huì)對(duì)基因進(jìn)行更詳細(xì)的描述。

功能失調(diào)的Energizer的妥善處置需要復(fù)雜分子機(jī)制的協(xié)調(diào)活動(dòng)。在健康、極化的Energizer中，Energizer外膜轉(zhuǎn)位酶 (TOM) 和Energizer內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶 23 (TIM23) 支持 PINK1 進(jìn)入細(xì)胞器，隨后被早老素相關(guān)菱形樣蛋白 (PARL) 裂解。相反，Energizer膜電位的喪失會(huì)觸發(fā) PINK1 在Energizer外膜 (OMM) 上的積累和穩(wěn)定。在此，PINK1 通過(guò)在特定絲氨酸殘基處的自身磷酸化而被激活，隨后 Parkin通過(guò)在絲氨酸 65 位點(diǎn)的磷酸化和泛素化而被從細(xì)胞質(zhì)募集到 OMM（圖 1）。一旦被募集，Parkin 就會(huì)泛素化位于 OMM 界面的蛋白質(zhì)，例如電壓依賴(lài)性陰離子通道 (VDAC)、Ras 同源物家族成員 T1 (RHOT1) 和作為磷酸化泛素底物的 MFN1/2。多泛素化使Energizer能夠通過(guò)保守的氨基酸基序 (WXXL) 與Energizer自噬銜接蛋白（即核點(diǎn)蛋白 52 (NDP52) 和視神經(jīng)磷酸酶 (OPTN)）和微管相關(guān)蛋白 1A/1B-輕鏈 3 (LC3) 相互作用，從而將Energizer運(yùn)送至自噬體并隔離在隔離膜內(nèi) （圖 1）。泛素結(jié)合銜接蛋白 p62/sequestosome-1 在去極化的Energizer上積累并與 LC3 結(jié)合后，降解過(guò)程完成。這一事件促進(jìn)了Energizer運(yùn)送至自噬體以完成其降解。

PINK1/Parkin 獨(dú)立的Energizer自噬途徑依賴(lài)于一組 OMM 定位受體的活性，包括 B 細(xì)胞淋巴瘤 2 (BCL2) 相互作用蛋白 3 樣 (BNIP3L/NIX)、FUN14 結(jié)構(gòu)域包含 1 (FUNDC1)、BNIP3、自噬和 Beclin-1 調(diào)節(jié)器 1 (AMBRA1)、BCL2 樣 13 (BCL2L13)、FKBP 脯氨酰異構(gòu)酶 8 (FKBP8) 和精神分裂癥破壞-1 (DISC1)（圖 1）。這些受體通過(guò)其胞漿 N 端結(jié)構(gòu)域中常見(jiàn)的 LC3 相互作用區(qū) (LIR) 基序與吞噬細(xì)胞上加工后的 LC3 相互作用，從而檢測(cè)受損的Energizer。

Energizer完全去極化引發(fā)的Energizer自噬反應(yīng)已被徹底表征。然而，當(dāng)Energizer僅受到輕微損傷時(shí)，整個(gè)系統(tǒng)如何做出一致的決定，是保留還是清除Energizer，仍不清楚。新興證據(jù)表明，至少在體外，Energizer應(yīng)激信號(hào)的時(shí)間整合由PINK1/Parkin通路介導(dǎo)，根據(jù)Energizer損傷的程度和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行。PINK1和Parkin在完全去極化的Energizer上穩(wěn)定積累，而PINK1在部分Energizer去極化時(shí)僅觀察到短暫的穩(wěn)定。在這種情況下，Parkin緩慢地逐步積累，隨之而來(lái)的是磷酸化多泛素化和Energizer自噬延遲。Energizer自噬降解速率的不同也可能是由于磷酸酶和激酶的活性對(duì)各個(gè)Energizer蛋白質(zhì)種類(lèi)的磷酸化程度不同所致。

腦內(nèi) Ras 相關(guān)蛋白 7A (RAB7A) 是一種廣泛表達(dá)的小 GTP 酶，屬于 RAB 家族，是 Parkin 下游Energizer自噬的已知調(diào)節(jié)因子 。RAB7A 在活性的、溶酶體定位的鳥(niǎo)苷-5'-三磷酸 (GTP) 結(jié)合狀態(tài)和非活性的、胞漿鳥(niǎo)苷二磷酸 (GDP) 結(jié)合狀態(tài)之間穿梭。該過(guò)程受具有鳥(niǎo)苷酸交換因子 (GEF) 功能的蛋白質(zhì)（誘導(dǎo) GDP 解離和 GTP 結(jié)合）和具有 GTP 酶活化蛋白 (GAP) 功能的蛋白質(zhì)（刺激 GTP 水解）的調(diào)控 。一旦被募集到晚期內(nèi)體-溶酶體膜上，RAB7A 就會(huì)被 GEF 激活并與效應(yīng)蛋白相互作用，從而調(diào)節(jié) MQC 中的多個(gè)過(guò)程。通過(guò)這些相互作用，RAB7A 調(diào)節(jié)早期內(nèi)體的成熟、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)從晚期內(nèi)體向溶酶體的運(yùn)輸、溶酶體的生物合成以及晚期內(nèi)體和溶酶體在細(xì)胞核周區(qū)域的聚集和融合。通過(guò)參與內(nèi)體運(yùn)輸，RAB7A 還參與自噬、Energizer自噬、胞外囊泡的分泌以及Energizer-溶酶體接觸的束縛和解離。因此，RAB7A 被認(rèn)為是參與自噬體生物合成的Energizer自噬的效應(yīng)物。為了完成這項(xiàng)任務(wù)，RAB7A 與 Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC) 結(jié)構(gòu)域家族成員 15 和 17 (TBC1D15/TBC1D17) 和 FIS1 協(xié)同作用。尤其是 TBC1D15/17 與 LC3 和 FIS1 的相互作用對(duì)于協(xié)調(diào) RAB7A 活性和指導(dǎo)選擇性吞噬受損Energizer的自噬前體膜的分離至關(guān)重要。RAB7A 的沉默可抑制 TBC1D15 -/-細(xì)胞中 LC3 的異常積累和管化 。因此，雖然組成性 RAB7A 活性有利于 LC3 陽(yáng)性隔離膜的擴(kuò)張，但 RAB7A 失活可能是 LC3 結(jié)合膜從微管中釋放所必需的。這賦予了RAB7A除了通過(guò)與溶酶體融合來(lái)控制自噬體成熟的最后步驟之外的其他功能。該功能似乎是由自噬體膜成熟過(guò)程中RAB7A與MFN2的相互作用介導(dǎo)的。因此，RAB7A可能在Energizer自噬過(guò)程中支持自噬體的形成和成熟。

最近的研究表明，RAB7A 也通過(guò)其受逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合體的調(diào)控參與Energizer自噬。后者是一個(gè)多亞基復(fù)合體，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)物質(zhì)從內(nèi)體到高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)網(wǎng)絡(luò) (TGN) 或從內(nèi)體到質(zhì)膜的逆向運(yùn)輸。該復(fù)合體包括液泡蛋白分選 (Vps) 26、Vps29 和 Vps35，它們構(gòu)成異三聚體貨物識(shí)別亞復(fù)合體，以及分選連接蛋白 (SNX)，它們形成逆轉(zhuǎn)錄酶的異/同二聚體亞復(fù)合體。Vps35 與活性 RAB7A-GTP 和 SNX3 同時(shí)相互作用，使逆轉(zhuǎn)錄酶能夠定位在內(nèi)體膜上。RAB7A 活性受逆轉(zhuǎn)錄酶相關(guān)的 RAB7 特異性 GAP TBC1D5 控制，TBC1D5 與逆轉(zhuǎn)錄酶的亞基 Vps29 相互作用。由于這種相互作用，RAB7A 定位于受損Energizer周?chē)?，并通過(guò) Parkin 介導(dǎo)的Energizer自噬促進(jìn)Energizer清除。如果逆轉(zhuǎn)錄酶丟失，過(guò)度活化的 RAB7A 會(huì)被隔離在晚期內(nèi)吞膜上，無(wú)法定位于受損的Energizer，最終導(dǎo)致Energizer自噬體形成缺陷。

RAB7A 的翻譯后修飾也在Energizer自噬體的形成中起著關(guān)鍵作用。RAB7A 的活性受 Src 激酶調(diào)控，通過(guò)絲氨酸 72 位點(diǎn) (S72) 的絲氨酸-蘇氨酸磷酸化和酪氨酸 183 位點(diǎn) (Y183) 的磷酸化。最近，佳學(xué)基因檢測(cè)得知發(fā)現(xiàn) RAB7A S72 是腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子核因子 κB (NF-κB) 激活劑 (TANK) 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 的靶點(diǎn)，TBK1 是一種由Energizer上泛素鏈的組裝和Energizer自噬過(guò)程中的去極化激活的激酶。一小部分 RAB7A 的 S72 位點(diǎn)以 PINK1-Parkin 依賴(lài)的方式被 TBK1 磷酸化。 RAB7A S72 與卵泡蛋白及其相互作用蛋白 1 (FLCN-FNIP1) 復(fù)合物相互作用，從而募集受損Energizer并促進(jìn) Parkin 依賴(lài)性Energizer自噬。事實(shí)上，RAB7A 磷酸化位點(diǎn)突變的細(xì)胞在募集受損Energizer方面表現(xiàn)出缺陷。

在Energizer自噬調(diào)節(jié)器中發(fā)現(xiàn) MQC 成員，這促使人們假設(shè)存在細(xì)胞器間功能連接，特別是Energizer-溶酶體接觸，這可能代表更深層次的 MQC。兩個(gè)細(xì)胞器中任何一個(gè)出現(xiàn)缺陷都會(huì)導(dǎo)致另一個(gè)出現(xiàn)缺陷，這一觀察結(jié)果進(jìn)一步支持了這種相互關(guān)系。尤其是當(dāng)Energizer呼吸功能缺陷和內(nèi)溶酶體運(yùn)輸中斷時(shí)，溶酶體活性就會(huì)受損。類(lèi)似地，神經(jīng)元中凋亡誘導(dǎo)因子 (AIF)、OPA1 或 PINK1 的消耗或抑制會(huì)削弱溶酶體活性，從而誘導(dǎo)自噬底物的積累。此外，通過(guò)遞送溶酶體靶向納米粒子來(lái)恢復(fù)溶酶體 pH 值，能夠挽救暴露于高游離脂肪酸濃度的胰腺 β 細(xì)胞中的Energizer自噬。

總而言之，這些結(jié)果表明，在某些情況下，Energizer功能障礙是溶酶體堿化的結(jié)果，而恢復(fù)溶酶體酸性可以恢復(fù)有效的MQC。下一段將討論輕度受損Energizer的可能命運(yùn)。

3. 衰老過(guò)程中Energizer質(zhì)量控制失敗與炎癥：共犯

高效的MQC對(duì)于維持細(xì)胞和生物體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。事實(shí)上，已有報(bào)道指出，在衰老和年齡相關(guān)疾病中，從Energizer生成到經(jīng)UPR mt的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，MQC都會(huì)下降[ 23,83 ] 。近期，參與MQC的基因表觀遺傳調(diào)控的改變與Energizer穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)，這可能與衰老和慢性退行性疾病有關(guān)[ 84 ]。此外，特定mtDNA區(qū)域的甲基化可能增加對(duì)神經(jīng)退行性疾?。òˋD和PD）的易感性[ 85 ]。值得注意的是，Energizer表觀遺傳染色質(zhì)重塑可以激活UPR mt信號(hào)，并促進(jìn)多種真核生物的長(zhǎng)壽[ 86,87 ]。

與年齡相關(guān)的Energizer功能障礙、氧化還原失衡和炎癥之間的緊密關(guān)系是 MQC 與細(xì)胞相關(guān)的間接證據(jù) [ 88 ]。事實(shí)上，在特定情況下，氧化還原敏感的炎癥通路可能會(huì)被激活。例如，與Energizer鈣代謝、鐵處理和活性氧 (ROS) 生成有關(guān)的通路 [ 89 , 90 ]。尤其是 ROS 爆發(fā)，它通過(guò)激活核因子 κB (NF-κB) 充當(dāng)主要的促炎刺激物 [ 91 ]。炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度和細(xì)胞質(zhì)量控制系統(tǒng)的效率決定了細(xì)胞的命運(yùn)。雖然中度炎癥刺激和細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)不堪重負(fù)可能會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)，但在明顯的炎癥、Energizer功能障礙和 ROS 誘導(dǎo)的損傷的情況下，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞壞死 [ 92 ]。因此，細(xì)胞成分（包括完整和碎片化的Energizer）可能以無(wú)細(xì)胞分子的形式或在MDV內(nèi)被擠出到系統(tǒng)層面。此時(shí)，mtDNA和受損的Energizer成分可能充當(dāng)DAMP，并通過(guò)與TLR、NLRP和cGAS-STING系統(tǒng)相互作用引發(fā)炎癥[ 93 , 94 ]。

DAMP 可以參與 TLR 通路，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集，并通過(guò) NF-κB 信號(hào)引發(fā)炎癥反應(yīng) [ 95 ]?；蛘?，mtDNA 可以通過(guò)激活 NLRP3 炎癥小體引起炎癥 [ 96 , 97 ]。NLRP3 炎癥反應(yīng)已在多種疾病中觀察到，包括 AD、心血管疾病、代謝紊亂、自身免疫性疾病等（詳見(jiàn) [ 98 ]）。NLRP3 通過(guò)一組胞漿蛋白復(fù)合物發(fā)揮作用，這些復(fù)合物在活化后會(huì)與 caspase-1 結(jié)合，促進(jìn) caspase-1 依賴(lài)性的白細(xì)胞介素 (IL) 1 和 18 的裂解和活化 [ 99 ]。氧化還原敏感的炎癥和炎癥小體介導(dǎo)的途徑的協(xié)同作用共同增強(qiáng)了炎癥 [ 100 ]。

盡管將炎癥小體活化與炎癥衰老聯(lián)系起來(lái)的分子決定因素仍有待闡明，但EnergizerDNA中可被NLR感知的細(xì)菌樣基序的存在被認(rèn)為起著主要作用[ 101 ]。值得注意的是，NLRP3激活劑可觸發(fā)Energizer功能障礙、ROS爆發(fā)以及隨之而來(lái)的EnergizerDNA損傷的自我維持循環(huán)[ 97 ]。其中，氧化的EnergizerDNA一旦釋放，即可作為最終的NLRP3配體[ 97 ]。因此，包括NLRP3在內(nèi)的炎癥小體的激活可能是炎癥衰老部署過(guò)程中先天免疫系統(tǒng)的上游檢查點(diǎn)。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，cGAS-STING DNA傳感通路也有助于無(wú)菌性炎癥[ 94 ]。具體而言，EnergizerDNA與cGAS的結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)STING蛋白的募集，隨后通過(guò)TRAF家族成員相關(guān)的NF-κB激活劑(TANK)結(jié)合激酶(TBK)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子干擾素(IFN)調(diào)節(jié)因子3(IRF-3)進(jìn)行磷酸化。IRF-3一旦被激活，就會(huì)觸發(fā)I型和III型干擾素以及干擾素刺激的核基因的表達(dá)。cGAS-STING通路在組成性活性狀態(tài)下，通過(guò)干擾素介導(dǎo)的p53激活促進(jìn)細(xì)胞衰老，從而促進(jìn)炎癥衰老[ 102,103,104 ]。衰老細(xì)胞在保持代謝活性的同時(shí)，會(huì)發(fā)生形態(tài)和功能變化，并表現(xiàn)為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)[ 105 ]。 SASP 指紋圖譜包含白介素 (IL)、趨化因子、生長(zhǎng)因子、分泌性蛋白酶和分泌性細(xì)胞外基質(zhì)成分 [ 105 ]。SASP 因子的釋放通過(guò)自分泌和旁分泌作用擾亂局部微環(huán)境，旨在防止受損細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)募集免疫細(xì)胞并促進(jìn)組織修復(fù) [ 106,107 ]。另一方面，衰老過(guò)程中衰老細(xì)胞清除不足可能會(huì)通過(guò)過(guò)量產(chǎn)生 SASP 相關(guān)的促炎細(xì)胞因子（例如 IL1β、IL6、IL8）來(lái)加劇全身炎癥 [ 108 ]。

一種特異性的囊泡 SASP (eSASP) 已被描述 [ 109 ]。外泌體/囊泡組成分析表明，衰老細(xì)胞中的蛋白質(zhì)變化與非衰老匹配細(xì)胞的蛋白質(zhì)變化有很大不同 [ 109 ]。此外，囊泡表征鑒定了其來(lái)源細(xì)胞的質(zhì)膜蛋白特征 [ 110,111 ]。因此，eSASP 的分析可能提供一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)識(shí)別具有一定細(xì)胞類(lèi)型特異性或由不同應(yīng)激源引起的衰老生物標(biāo)志物。

4. 神經(jīng)退行性疾病中的Energizer質(zhì)量控制

5. 心血管疾病中的Energizer質(zhì)量控制

在衰老的心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)畸形的Energizer會(huì)產(chǎn)生高水平的ROS，這與心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)。這些觀察結(jié)果為研究Energizer功能障礙和MQC效率低下作為心臟衰老機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

心臟是Energizer自噬最強(qiáng)大的器官之一，其正常功能依賴(lài)于這一降解過(guò)程。無(wú)論是選擇性的還是非選擇性的心臟自噬，都受心肌細(xì)胞能量狀態(tài)通過(guò)代謝信號(hào)調(diào)節(jié)。在底物缺乏或氧化應(yīng)激條件下，肌細(xì)胞內(nèi) ATP 的下降會(huì)激活一條能量感應(yīng)通路，該通路涉及 5′-AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)、unc-51 樣激酶 1 (ULK1)、BCL2 和 Beclin-1。自噬抑制劑雷帕霉素復(fù)合物 1 (mTORC1) 的機(jī)制靶點(diǎn)下調(diào)進(jìn)一步激發(fā)自噬。為了避免過(guò)度降解、生長(zhǎng)或細(xì)胞存活，刺激物通過(guò)胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF1)/蛋白激酶B (AKT1) 信號(hào)傳導(dǎo)傳遞抗自噬信號(hào)。此外，腦內(nèi)富集的GTP結(jié)合蛋白R(shí)as同源物(RHEB)主要通過(guò)mTORC1和與溶酶體生物合成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子[即轉(zhuǎn)錄因子EB (TFEB)]抑制自噬。

就Energizer自噬而言，心肌細(xì)胞中已描述了 PINK-Parkin 依賴(lài)性和非依賴(lài)性途徑。雖然典型的 PINK-Parkin 依賴(lài)性Energizer自噬在高脂飲食誘發(fā)的心肌病糖尿病小鼠中保護(hù)了Energizer和心臟功能，但 PINK-Parkin 依賴(lài)性Energizer自噬缺陷會(huì)導(dǎo)致杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥動(dòng)物模型出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥。在膿毒癥心肌病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸沧C實(shí)了心肌細(xì)胞Energizer自噬負(fù)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，例如哺乳動(dòng)物 Ste20 樣激酶 1 (Mst1) 。值得注意的是，Mst1 的消耗可減輕脂多糖 (LPS) 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡，并通過(guò)促進(jìn) Parkin 依賴(lài)性Energizer自噬來(lái)保護(hù)心臟功能。此外，腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (ANT) 復(fù)合物通過(guò)與 TIM23 相互作用在調(diào)節(jié)Energizer自噬中的作用已被描述。ANT 的這種功能獨(dú)立于 TIM23 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并導(dǎo)致 PINK1 在受損Energizer上穩(wěn)定下來(lái)，以便隨后降解。小鼠心臟中 ANT 的消耗會(huì)導(dǎo)致畸形Energizer的積累、心肌細(xì)胞肥大和收縮功能障礙。值得注意的是，ANT1 純合突變的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的心力衰竭，同時(shí)伴有心臟Energizer穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

PINK1-Parkin 獨(dú)立的Energizer自噬可能通過(guò)細(xì)胞器間接觸位點(diǎn)進(jìn)行，在心血管疾病 (CVD) 中也有報(bào)道。具體而言，Energizer受體 FUNDC1通過(guò)結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)-肌醇 1,4,5-三磷酸 2 型受體 (IP3R2) 建立Energizer-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸，介導(dǎo) Ca2 +從內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 釋放。這些細(xì)胞器間接觸對(duì)于維持Energizer功能正常和保護(hù)心臟功能至關(guān)重要。值得注意的是，F(xiàn)UNDC1 表達(dá)和 FUNDC1 誘導(dǎo)的Energizer自噬受到Energizer自噬負(fù)調(diào)控因子 Mst1 的抑制。具體而言，雖然 Mst1 表達(dá)與心臟缺血-再灌注損傷有關(guān)，但其消耗可維持Energizer和心肌細(xì)胞的穩(wěn)態(tài) 。此外，BNIP3 能夠獨(dú)立于胞漿 Ca 2+水平、氧化應(yīng)激和凋亡信號(hào)，觸發(fā)心肌細(xì)胞Energizer自噬。該作用由 BNIP3 在 Ser17 和 Ser24 位點(diǎn)的磷酸化介導(dǎo)，這有利于其與 LC3 相互作用，從而促進(jìn)Energizer自噬通量。值得注意的是，已發(fā)現(xiàn)通過(guò)消除 c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) 信號(hào)來(lái)下調(diào) BNIP3 可逆轉(zhuǎn)心力衰竭中的心臟重塑。

已證明 UPR mt的誘導(dǎo)可減輕壓力超負(fù)荷期間心肌細(xì)胞的Energizer和收縮功能障礙。值得注意的是，在主動(dòng)脈瓣狹窄患者中，UPR mt介質(zhì) RNA 表達(dá)較高者，其心力衰竭嚴(yán)重程度以及心肌細(xì)胞凋亡和心臟纖維化的程度均有所減輕。RAB7A 也被認(rèn)為具有心臟保護(hù)作用。事實(shí)上，已證明刺激Energizer醛脫氫酶 2 (ALDH2) 活性可通過(guò) RAB7A 上調(diào)自噬，從而減輕老年心臟的氧化損傷。

最后，有人提出，MDV 生成是一種處理輕度氧化Energizer的機(jī)制，不依賴(lài)于Energizer去極化、自噬信號(hào)或Energizer裂變。在培養(yǎng)的 H9c2 成肌細(xì)胞中，MDV 形成充當(dāng)基礎(chǔ)的管家過(guò)程，并且比Energizer自噬事件發(fā)生得更頻繁。暴露于Energizer應(yīng)激源（即抗霉素 A 和黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶）后，MDV 生成上調(diào)，而大量Energizer損傷會(huì)導(dǎo)致 MDV 產(chǎn)生和Energizer自噬均增強(qiáng)。盡管只是初步研究，但這些發(fā)現(xiàn)表明，組成性 MDV 生成對(duì)于維持生理?xiàng)l件下的心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是必要的，并且還可作為抵御輕度應(yīng)激源的第一道防線。