【佳學(xué)基因檢測(cè)】CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性基因檢測(cè)如何預(yù)測(cè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)？

腫瘤基因檢測(cè)與靶向藥物選擇導(dǎo)讀：

背景

許多研究已經(jīng)檢查了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與不同人群肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，但他們的結(jié)果并不一致。

方法

為了更正確地評(píng)估這種關(guān)系，進(jìn)行了薈萃分析和審查。在 PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索截至 2010 年 6 月發(fā)表的病例對(duì)照研究。提取數(shù)據(jù)并計(jì)算具有 95% 置信區(qū)間 (CI) 的匯總優(yōu)勢(shì)比 (OR)。

結(jié)果

最終，納入了 64 項(xiàng)研究，包括來(lái)自 49 個(gè) MspI 基因型病例對(duì)照研究的 18,397 名受試者和來(lái)自 40 個(gè)外顯子 7 基因型病例對(duì)照研究的 18,518 名患者。肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高與 2 種 MspI 基因型變異相關(guān)（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42；B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28) 在總?cè)丝谥?。在分層分析中，在亞洲人、高加索人、?SCC、肺 AC 和男性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著相關(guān)性，而不是在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中。然而，在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 的結(jié)果不一致，外顯子 7 多態(tài)性的兩個(gè)變體與肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)（對(duì)于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24, 95% CI = 1.09-1.42；(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile: OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24) 在總?cè)丝谥?。在分層分析中，在亞洲人、高加索人、?SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的相關(guān)性，而不是在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中。此外，在吸煙人群中發(fā)現(xiàn)了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因的顯著關(guān)聯(lián)，而在非吸煙人群中未發(fā)現(xiàn)。

結(jié)論

該薈萃分析表明，CYP1A1 的 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌易感性增加相關(guān)，并且 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用，但這些關(guān)聯(lián)因不同種族人群、肺癌組織學(xué)類型和性別而異病例和對(duì)照人群。

關(guān)鍵詞： CYP1A1，多態(tài)性，肺癌，易感性，Meta分析

1. 基因檢測(cè)與靶向藥物基礎(chǔ)知識(shí)：

盡管診斷和治療技術(shù)有所改進(jìn)，但肺癌仍然是全球最致命的癌癥 。其發(fā)病率在世界許多地區(qū)尚未見(jiàn)頂，特別是在中國(guó)，已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。肺癌發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。盡管吸煙是肺癌的主要原因，但并非所有吸煙者都會(huì)患肺癌 ，這表明遺傳易感性等其他原因可能會(huì)導(dǎo)致個(gè)體肺癌風(fēng)險(xiǎn)的變化 。許多環(huán)境致癌物需要通過(guò)藥物代謝酶進(jìn)行代謝激活。近年來(lái)，一些常見(jiàn)的低外顯率基因被認(rèn)為是潛在的肺癌易感基因。

細(xì)胞色素 P450 1A1 (CYP1A1) 將幾種疑似致癌物，特別是多環(huán)芳烴 (PAHs) 代謝成高活性中間體 。這些化合物與 DNA 結(jié)合形成加合物，如果不加以修復(fù)，就會(huì)引發(fā)或加速致癌作用。雖然 PAHs 在環(huán)境中無(wú)處不在，但引起最大關(guān)注的顯著暴露源包括吸煙、空氣污染、飲食和某些職業(yè) 。已經(jīng)描述了 CYP1A1 基因的兩個(gè)功能上重要的非同義多態(tài)性，即外顯子 7 中密碼子 462 的堿基取代，導(dǎo)致異亮氨酸被纈氨酸取代（Ile462Val（外顯子 7））（國(guó)家生物技術(shù)信息中心單核苷酸多態(tài)性（SNP）標(biāo)識(shí)符rs1048943；腺嘌呤 (A) 到 2455 (2455A.G) 核苷酸處的鳥嘌呤 (G) 取代和 3'-非翻譯區(qū) MspI 位點(diǎn)的點(diǎn)突變 (胸腺嘧啶 (T) 到胞嘧啶 (C)) (rs4646903; 3801T.C) 。MspI 限制性位點(diǎn)多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型：沒(méi)有 MspI 位點(diǎn)的主要純合 m1 等位基因（基因型 A）、雜合子（基因型 B）和具有 MspI 位點(diǎn)的純合罕見(jiàn) m2 等位基因（基因型 C）。外顯子 7 限制性位點(diǎn)多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型：主要純合子 (Ile/Ile)、雜合子 (Ile/Val) 和稀有純合子 (Val/Val)。

Kawajiri 及其同事于 1990 年在亞洲研究人群中新穎報(bào)道了 CYP1A1 多態(tài)性與肺癌之間的關(guān)聯(lián) (Febs Lett 1990;263:131-133)，之后許多研究分析了 CYP1A1 多態(tài)性對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)；然而，沒(méi)有達(dá)成明確的共識(shí)。此外，3 項(xiàng)薈萃分析報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果。Houlston RS  在 Le Marchand L 等人進(jìn)行的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，2000 年 MspI 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)。 僅包括 11 項(xiàng)研究，外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。時(shí) ×  然而，在僅包括中國(guó)人群的薈萃分析中指出，CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性攜帶者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更大。

一項(xiàng)研究可能不足以檢測(cè)多態(tài)性對(duì)肺癌的微小影響，特別是在相對(duì)較小的樣本量中。各種類型的研究人群和研究設(shè)計(jì)也可能促成了這些不同的發(fā)現(xiàn)。為了闡明 CYP1A1 多態(tài)性對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組對(duì)迄今為止所有符合條件的病例對(duì)照研究進(jìn)行了更新的薈萃分析，并根據(jù)種族來(lái)源、肺癌的組織學(xué)類型、病例和對(duì)照人群的性別和吸煙狀況。

2。材料和方法

2.1 出版物檢索

肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組使用術(shù)語(yǔ)“CYP1A1”、“Cytochrome P450 1A1”、“polymorphism”和“肺癌。” 應(yīng)用了 2010 年 6 月的日期上限；沒(méi)有使用較低的日期限制。搜索是在沒(méi)有任何語(yǔ)言限制的情況下進(jìn)行的，重點(diǎn)是在人類身上進(jìn)行的研究。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組還查閱了 Cochrane 圖書館的相關(guān)文章。同時(shí)，手動(dòng)搜索評(píng)論和檢索文章的參考列表。當(dāng)相同的患者群體出現(xiàn)在多個(gè)出版物中時(shí)，只有最近的或完整的研究被納入該薈萃分析。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入研究必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：他們（1）評(píng)估了 CYP1A1 基因多態(tài)性和肺癌風(fēng)險(xiǎn)；(2)分別為病例對(duì)照研究或嵌套病例對(duì)照研究；(3) 分別提供肺癌病例和對(duì)照中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性的個(gè)體基因型數(shù)量；(4) 證明基因型在對(duì)照組之間的分布處于哈代-溫伯格平衡。

2.3 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)，由 2 位作者獨(dú)立從所有符合條件的出版物中仔細(xì)提取信息。分歧通過(guò)兩位作者之間的討論得到解決。

從每項(xiàng)研究中收集以下數(shù)據(jù)：第一作者的姓氏、出版年份、種族、病例和對(duì)照的總數(shù)，以及分別攜帶 MspI 和外顯子 7 基因型的病例和對(duì)照的數(shù)量。如果主要研究中未報(bào)告任何類別的數(shù)據(jù)，則將這些項(xiàng)目指定為“不適用”。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有聯(lián)系主要研究的作者索取信息。種族分為亞洲人、高加索人和混合種族。在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，肺癌的組織學(xué)類型分為肺鱗狀細(xì)胞癌（SCC）、腺癌（AC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。吸煙史的定義非常復(fù)雜。如果每天吸煙的數(shù)量或煙草產(chǎn)品的類型發(fā)生變化，則吸煙史涵蓋不同時(shí)期。香煙類型分為過(guò)濾或未過(guò)濾的商業(yè)產(chǎn)品和當(dāng)?shù)貍鹘y(tǒng)手工制作的 khii yo 和 yamuan，均未過(guò)濾。根據(jù)一般標(biāo)準(zhǔn)，不吸煙者被定義為一生中吸煙量少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無(wú)論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無(wú)論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無(wú)論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組沒(méi)有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析的最低患者數(shù)量。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

使用具有 95% CI 的 OR（優(yōu)勢(shì)比）來(lái)確定 CYP1A1MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組評(píng)估了變異組合（即，MspI 的 B 型和 C 型以及外顯子 7 的 Ile/Val 和 Val/Val）與野生型純合子（MspI 的 A 型和外顯子 7 的 Ile/Ile）組合的這種風(fēng)險(xiǎn)）。

計(jì)算了風(fēng)險(xiǎn)的匯總 OR。按種族進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性假設(shè)通過(guò)基于卡方的 Q 檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估 。Q 檢驗(yàn)的 AP 值大于 0.10 表明研究之間缺乏異質(zhì)性，因此通過(guò)固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel 方法）計(jì)算每項(xiàng)研究的匯總 OR 估計(jì)值 。否則，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（DerSimonian 和 Laird 方法）。此外，還進(jìn)行了按種族、性別和肺癌組織學(xué)類型分層的亞組分析。

進(jìn)行單向敏感性分析以確定結(jié)果的穩(wěn)定性——薈萃分析中的每項(xiàng)單獨(dú)研究都被省略以反映單獨(dú)數(shù)據(jù)集對(duì)匯總 OR  的影響。

通過(guò)漏斗圖估計(jì)潛在的發(fā)表偏倚，其中將每項(xiàng)研究的 log (OR) 標(biāo)準(zhǔn)誤差與其 log (OR) 作圖。不對(duì)稱圖表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖不對(duì)稱性通過(guò) Egger 線性回歸測(cè)試評(píng)估，這是一種線性回歸方法，可在 OR 的自然對(duì)數(shù)標(biāo)度上測(cè)量漏斗圖不對(duì)稱性。正如 Egger 所建議的那樣，截距的顯著性由 t 檢驗(yàn)確定（P < 0.05 被認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)表偏倚）。

所有計(jì)算均使用 STATA 10.0 版（Stata Corporation，College Station，TX）進(jìn)行。

3. 結(jié)果

3.1 研究特點(diǎn)

審查了 257 篇可能相關(guān)的引文，64 篇出版物符合納入標(biāo)準(zhǔn)并被納入肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析。研究檢索流程如圖1。

表格1介紹了這些研究的主要特征。對(duì)于 MspI 基因型，最終分析了 7658 例肺癌病例和 11839 例對(duì)照的 49 項(xiàng)研究。Raimondi 的研究  對(duì)高加索人和亞洲人的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分類；因此，在匯總亞組分析中，研究中的每一組都被單獨(dú)考慮。對(duì)于外顯子 7 多態(tài)性，分析了 6067 例肺癌病例和 12451 例對(duì)照的 40 項(xiàng)研究。

圖1：搜索策略流程圖。

表格1

CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因型在本薈萃分析中包括的肺癌病例和對(duì)照中的分布

NA，不適用；*，TypeB和TypeC基因型的組合數(shù)；#，組合的 Ile/Val 和 Val/Val 基因型的數(shù)量。

在 64 篇出版物中，50 篇以英文出版，14 篇以中文出版。樣本量從 104 到 1824 不等。所有病例均經(jīng)組織學(xué)證實(shí)。對(duì)照組主要是健康人群，并與年齡、種族和吸煙狀況相匹配。

MspI有26組亞洲人，11組高加索人，12個(gè)混合人群；對(duì)于外顯子7，有22組亞洲人，10組高加索人，8個(gè)混合人群。對(duì)照受試者中的所有多態(tài)性均處于Hardy-Weinberg平衡。

3.2 Meta分析結(jié)果

3.2.1 CYP1A1 MspI 變異與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

桌子???

表2

2列出主要結(jié)果?？傮w而言，肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高與 CYP1A1 MspI 的 2 種變體相關(guān)（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42，異質(zhì)性P = 0.003；B 型和 C 型組合與A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28，異質(zhì)性P = 0.000）（圖???2）。

表 2

本薈萃分析中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性的各種對(duì)比的總結(jié) OR

異質(zhì)性檢驗(yàn) Q 檢驗(yàn)的P h P 值

圖 2：對(duì)于 B 型和 C 型與 A 型的組合，與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）。每個(gè)框代表 OR 點(diǎn)估計(jì)，其面積與研究的權(quán)重成正比。菱形（和虛線）代表總體匯總估計(jì)，CI 由其寬度表示。不間斷的垂直線設(shè)置為空值（OR = 1.0）。

在按種族進(jìn)行的分層分析中，在亞洲人中，C 型與 A 型（OR = 1.24, 95% CI = 1.12-1.43； P = 0.004 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A型的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（ OR = 1.30，95% CI = 1.17-1.44；異質(zhì)性P = 0.002）。在白種人中，C 型與 A 型（OR = 1.25；95% CI = 1.09-1.36；P = 0.052 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.35；95% CI = 1.18-1.54；異質(zhì)性P = 0.046）。然而，在混合人群中，沒(méi)有觀察到顯著的關(guān)聯(lián)（表???

（表2）。

64 項(xiàng)研究中有14 項(xiàng) 檢查了 CYP1A1 MspI 基因型與不同組織學(xué)類型肺的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系癌癥包括 SCC、AC 和 SCLC。在肺 SCC 和肺 AC 中，C 型與 A 型、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。然而，在肺 SCLC 中，C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.96；95% CI = 0.70-1.26；P= 0.864（異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 1.06；95% CI = 0.77-1.45；P = 0.976 異質(zhì)性）（圖???3）。

圖 3：與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型），用于按肺癌組織學(xué)類型分層的 B 型和 C 型與 A 型的組合。

64項(xiàng)研究中有7項(xiàng)包括CYP1A1 MspI基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。對(duì)于男性人群（3 項(xiàng)研究），C 型與 A 型（OR = 1.39；95% CI = 1.23-1.79；P = 0.210 異質(zhì)性）、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型（OR = 1.46；95% CI = 1.07-1.98；異質(zhì)性P = 0.380）。然而，對(duì)于女性人群（7 項(xiàng)研究），C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.92；95% CI = 0.84-1.16；P= 0.003 異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 0.85；95% CI = 0.71-1.02；P = 0.000 異質(zhì)性）（圖???4）。

圖 4：按人口性別分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）。

64 項(xiàng)研究中有13 項(xiàng)包括 CYP1A1 MspI 基因型與按吸煙狀況分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）的關(guān)聯(lián)）。對(duì)于吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1. 62；95% CI = 1.33-1.96；P = 0.000 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.75； 95% CI = 1.44-2.13；P= 0.003 異質(zhì)性）。然而，對(duì)于非吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.186；P = 0.086 異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 1.09；95% CI = 0.90-1.33；異質(zhì)性P = 0.114）（圖???

（圖5）。

圖 5：根據(jù)人群吸煙狀況分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）。

3.2.2 CYP1A1外顯子7變異與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

對(duì)于薈萃分析中的所有研究，基因型、肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加與 2 個(gè)外顯子 7 變異相關(guān)（對(duì)于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24，95% CI = 1.09-1.42，P = 0.004異質(zhì)性；對(duì)于 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile：OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24, P = 0.000 異質(zhì)性）（圖???6）。

圖 6：聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）。

在按種族進(jìn)行的分層分析中，Val/Val 與 Ile/Ile 的亞洲攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR = 1.22，95% CI = 1.16-1.59；異質(zhì)性P = 0.016），Ile/Val 和 Val/Val 結(jié)合vs Ile/Ile（OR = 1.21, 95% CI = 1.09-1.34；P = 0.000 表示異質(zhì)性）。Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.17-1.43； P = 0.090 異質(zhì)性）和 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的白種人攜帶者中也觀察到顯著相關(guān)性（ OR = 1.28；95% CI = 1.12-1.45；異質(zhì)性P = 0.000）。然而，在混合人群中，Val/Val 與 Ile/Ile 均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.84；95% CI = 0.77-1.03；P= 0.090（異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 0.92；95% CI = 0.79-1.06；異質(zhì)性P = 0.001）（表???

（表2）。

64 項(xiàng)研究中的12 項(xiàng)] 研究了 CYP1A1 外顯子 7 基因型與不同組織學(xué)類型肺癌（包括 SCC、AC 和 SCLC）的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系. 在肺 SCC 中，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.38；95% CI = 1.12-1.66；P = 0.004 異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR = 1.42；95% CI = 1.18-1.70；P= 0.007 表示異質(zhì)性。然而，在肺 AC 和 SCLC 中，沒(méi)有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)（圖???7）。

圖 7：肺癌組織學(xué)類型與 CYP1A1 外顯子 7 基因型聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）。

64項(xiàng)研究中有8 項(xiàng)]包括CYP1A1外顯子7基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。對(duì)于女性人群（3 項(xiàng)研究），觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.29；95% CI = 1.08-1.51；P = 0.000 異質(zhì)性）、Ile/Val 和 Val/Val 組合的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加vs Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.05-1.47；異質(zhì)性P = 0.002）。然而，對(duì)于男性人群（7 項(xiàng)研究），沒(méi)有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)（OR = 1.18；95% CI = 0.92-1.35；異質(zhì)性P = 0.360）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.15；95% CI = 0.96-1.39；異質(zhì)性P = 0.298）（圖???8）。

圖 8：按人口性別分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）。

64項(xiàng)研究中有10 項(xiàng)包括 CYP1A1 外顯子7基因型與按吸煙狀況（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）分層的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。對(duì)于吸煙者，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.84；95% CI = 1.36-2.08；異質(zhì)性P = 0.003）、Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（ OR = 1.62；95% CI = 1.24-2.11；異質(zhì)性P = 0.004）。然而，對(duì)于非吸煙者，Val/Val 與 Ile/Ile 沒(méi)有顯著相關(guān)性（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.38；P= 0.080（異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.07；95% CI = 0.88-1.31；異質(zhì)性P = 0.002）（圖???

9）。

圖 9：根據(jù)人群吸煙狀況分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模型）。

3.3 敏感性分析

在省略每項(xiàng)單獨(dú)研究時(shí)，相應(yīng)的匯總 OR 沒(méi)有發(fā)生重大變化（數(shù)據(jù)未顯示）。

3.4 發(fā)表偏倚

進(jìn)行 Begg 漏斗圖和 Egger 檢驗(yàn)以確定任何發(fā)表偏倚。漏斗圖沒(méi)有表現(xiàn)出任何明顯的不對(duì)稱（圖???10和

和 11）。通過(guò) Egger 檢驗(yàn)（用于提供漏斗圖對(duì)稱性的統(tǒng)計(jì)證據(jù)）沒(méi)有發(fā)表偏倚的證據(jù)（MspI 的發(fā)表偏倚 P = 0.558，外顯子 7 的發(fā)表偏倚 P = 0.722）。

圖 10：Begg 的 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性和 B 型和 C 型與 A 型組合的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖。

圖 11：Begg 的 CYP1A1exon7 基因多態(tài)性和 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖。

4。討論

CYP 基因是內(nèi)質(zhì)酶和胞質(zhì)酶的大家族，它們分別催化反應(yīng)性親電子化合物的活化和解毒，包括許多環(huán)境致癌物（例如苯并[a]芘）。CYP1A1 是一種 I 期酶，可調(diào)節(jié)主要類別的煙草致癌物（如芳香胺和 PAH）的代謝活化 。因此，它可能會(huì)影響環(huán)境致癌物的代謝并改變肺癌的易感性。這項(xiàng)薈萃分析探討了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)行了按種族、肺癌組織學(xué)類型、性別和病例和對(duì)照人群的吸煙狀況分層的亞組分析。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的結(jié)果表明 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性與亞洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。有趣的是，在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 多態(tài)性的結(jié)果不一致。對(duì)于 CYP1A1 外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，在亞洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)，在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。此外，在吸煙人群中發(fā)現(xiàn) CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與非吸煙人群之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

當(dāng)根據(jù)種族分層時(shí)，在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn) 2 個(gè) MspI 基因型變體的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但在混合人群中未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。對(duì)于外顯子 7 多態(tài)性，在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn)了相同的風(fēng)險(xiǎn)，而不是在混合人群中。這些發(fā)現(xiàn)表明 CYP1A1 MspI 的多態(tài)性和外顯子 7 的多態(tài)性在肺癌患者的特定種族中可能很重要。人口分層是一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域，并且可能導(dǎo)致標(biāo)記與疾病之間關(guān)聯(lián)的虛假證據(jù)，表明種族差異可能在遺傳背景和他們生活的環(huán)境中發(fā)揮作用。事實(shí)上，不太常見(jiàn)的外顯子 7 基因型 Val 等位基因在不同種族之間的分布差異很大，東亞人的患病率約為 25%，高加索人的患病率約為 5%，其他人群的患病率約為 15%。此外，在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，研究間異質(zhì)性存在于總體人群中，MspI 和外顯子 7 基因型的亞洲和高加索亞組。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證這種功能多態(tài)性對(duì)肺癌風(fēng)險(xiǎn)影響的種族差異。

越來(lái)越多的生物學(xué)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，不同的肺癌病理亞型，尤其是最常見(jiàn)的兩種，是不同的病因，應(yīng)分別分析。當(dāng)考慮按病理類型進(jìn)行亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn) CYPIAl Mspl 和外顯子 7 變異等位基因與肺 SCC 風(fēng)險(xiǎn)增加 1.4-1.9 倍相關(guān)。對(duì)于肺 AC，只有 CYPIAl Mspl 基因多態(tài)性是顯著的，然而，對(duì)于肺 SCLC，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩種基因型的顯著關(guān)聯(lián)。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的研究結(jié)果與 Le Marchand L 等人的研究  一致，其中病例和對(duì)照樣本量最大。勒馬爾尚等人。 假設(shè)對(duì) PAHs 的遺傳易感性主要導(dǎo)致肺 SCC，而亞硝胺導(dǎo)致肺 AC。隨著過(guò)濾嘴卷煙的引入，吸煙者可能減少了多環(huán)芳烴的暴露，增加了他們對(duì)亞硝胺的暴露，相對(duì)于 AC 的增加，SCC 的減少趨勢(shì)間接支持了這一假設(shè) 。由于存在功能上不同的 CYP1A1 Mspl 和外顯子 7 基因多態(tài)性，不同的致癌過(guò)程可能參與各種腫瘤類型的發(fā)生。然而，解釋這些組織學(xué)特異性肺癌風(fēng)險(xiǎn)差異的可能分子機(jī)制仍未解決。

最近的流行病學(xué)和生化研究表明，與男性相比，女性對(duì)煙草致癌物的易感性增加 。此外，與男性吸煙者相比，已觀察到女性吸煙者的肺中 CYP1A1 mRNA 表達(dá)高出兩倍以上 。另一個(gè)可能是由于循環(huán)雌激素的作用，已被證明可誘導(dǎo) PAH 代謝酶（如 CYP1A1）的表達(dá)，從而增加致癌物的代謝活化 。在絕經(jīng)前婦女中，可以預(yù)期雌激素的更高表達(dá)。雌激素本身可以參與致癌作用，此外，它可以刺激女性體內(nèi) CYP 的表達(dá)。在肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組發(fā)現(xiàn) CYP1A1 外顯子 7 基因型的影響僅在女性中觀察到，然而，對(duì)于 CYP1A1 Mspl，這種影響僅在男性中觀察到。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的結(jié)果以及上述涉及的先前研究表明 CYP1A1 基因型的兩種多態(tài)性在女性和男性肺癌易感性中的不同作用。

眾所周知，除了遺傳因素外，吸煙是肺癌的主要危險(xiǎn)因素。64 項(xiàng)研究中的大多數(shù)研究報(bào)告了有關(guān)病例和對(duì)照組吸煙習(xí)慣的信息，但只有 16 篇符合條件的出版物提供了非吸煙者的信息。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果表明，吸煙者的 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性和肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，然而，在非吸煙者中，無(wú)論是 CYP1A1 MspI 還是外顯子 7 基因型，均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性. 煙草煙霧中含有許多致癌物和致癌物，例如苯并芘和亞硝胺。這些化合物被包括 CYP 家族酶在內(nèi)的 I 期酶代謝，并被 II 期酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的結(jié)果應(yīng)該表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與吸煙在肺癌發(fā)展中的相互作用。然而，煙霧暴露程度與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚，需要更大樣本量的進(jìn)一步研究來(lái)提供對(duì)關(guān)聯(lián)的見(jiàn)解。

肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的數(shù)據(jù)與之前一項(xiàng)薈萃分析的主要結(jié)果一致  這表明 CYP1A1 的 MspI 和 Ile-Val 多態(tài)性是與肺癌易感性增加相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并且這些關(guān)聯(lián)在不同種族人群中有所不同。然而，該薈萃分析僅根據(jù)種族、吸煙和組織學(xué)類型進(jìn)行分層分析，無(wú)法深入分析分層結(jié)果。由于納入研究的限制，他們無(wú)法證明吸煙狀況、肺癌的主要危險(xiǎn)因素和 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型之間的相互作用。肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組按種族、組織學(xué)類型、吸煙狀況和性別進(jìn)行了更全面的分層分析，并發(fā)現(xiàn)了男性和女性人群中的不同關(guān)聯(lián)。

應(yīng)該承認(rèn)該薈萃分析的一些局限性。首先，異質(zhì)性會(huì)干擾對(duì)薈萃分析結(jié)果的解釋。盡管肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組通過(guò)仔細(xì)搜索已發(fā)表的研究、使用明確的研究納入標(biāo)準(zhǔn)并執(zhí)行嚴(yán)格的數(shù)據(jù)提取和分析來(lái)最大限度地降低這種可能性，但幾乎每次比較都存在顯著的研究間異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在可能是由于控制選擇的差異、年齡分布和生活方式因素的流行造成的。此外，該薈萃分析僅包括已發(fā)表的研究。發(fā)表偏倚的存在表明可能未發(fā)表不重要或負(fù)面的發(fā)現(xiàn)。最后，在亞組分析中，不同種族與其他人群混淆，這可能會(huì)帶來(lái)一些異質(zhì)性。由于目前在印度人和非洲人中的研究有限，因此應(yīng)開(kāi)展包括更廣泛主題在內(nèi)的進(jìn)一步研究，以調(diào)查這些變體在不同人群中的作用。

總之，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果提供了全面而令人信服的證據(jù)，表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性是決定肺癌易感性的重要調(diào)節(jié)因素。CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型的影響通過(guò)按種族、肺癌組織學(xué)類型以及病例和對(duì)照人群的性別分層的亞組分析是不同的。更重要的是，肺癌的基因因素與非基因因素的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)確定課題組的研究證實(shí)了 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用。對(duì)于未來(lái)的研究，將需要嚴(yán)格選擇患者、匹配良好的對(duì)照和更大的樣本量。此外，還應(yīng)考慮基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用。

CYP1A1 MspI and exon7 gene polymorphisms and lung cancer risk: an updated meta-analysis and review.

Zhan P, Wang Q, Qian Q, Wei SZ, Yu LK.

J Exp Clin Cancer Res. 2011 Oct 20;30(1):99. doi: 10.1186/1756-9966-30-99.

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