【佳學(xué)基因解碼】如此年輕，就得了乳腺癌，基因檢測(cè)如何幫助她？

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：大多數(shù)乳腺癌發(fā)生在50歲或以上的婦女身上，但乳腺癌也影響到年輕婦女。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約11%的新乳腺癌病例是在45歲以下的女性身上發(fā)現(xiàn)的。雖然乳腺癌的診斷和治療對(duì)任何年齡段的女性來說都是困難的，年輕的患者可能遇到的挑戰(zhàn)是更大的。佳學(xué)基因努力通過提高對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí)，結(jié)合基因解碼、基因檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，改善年輕乳腺癌幸存者和患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較高的年輕婦女的健康和生活質(zhì)量。

本文涵蓋中國年輕乳腺癌患者特征、外科治療相關(guān)內(nèi)容、化療相關(guān)內(nèi)容、內(nèi)分泌治療相關(guān)內(nèi)容、生育管理相關(guān)內(nèi)容及診療與生育管理流程等。
 

中國年輕乳腺癌患者特征

1．臨床病理特征：

乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，中國患者的發(fā)病年齡比歐美國家早近10年，平均發(fā)病年齡48.7歲。年輕乳腺癌特指發(fā)病年齡≤35歲的乳腺癌患者。在發(fā)達(dá)國家，年齡<40歲的乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中所占比例<7%。在中國，年輕乳腺癌患者在全部乳腺癌患者中所占比例>10%，發(fā)病年齡≤25歲的極年輕乳腺癌約占0.5%。

國外研究顯示，年輕乳腺癌患者診斷時(shí)往往臨床分期較晚，雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER－2)陰性的三陰性乳腺癌以及HER－2陽性型乳腺癌的比例更高。我國一項(xiàng)臨床研究顯示，大多數(shù)年輕乳腺癌患者具有乳腺癌或卵巢癌家族史(8.8%)，初次診斷時(shí)即為Ⅲ或Ⅳ期(30.8%)，分子分型多為三陰性乳腺癌(24.7%)或HER－2陽性乳腺癌(28.7%)。以上這些臨床病理特征在年齡≤25歲的極年輕乳腺癌患者中更加突出。年輕乳腺癌患者反復(fù)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高、臨床預(yù)后更差。

2．遺傳特征：

年輕乳腺癌患者更具有遺傳傾向，可能對(duì)局部和全身治療決策產(chǎn)生影響。我國一項(xiàng)年輕乳腺癌遺傳特征的研究顯示，突變的基因涉及不同的信號(hào)通路，其中包括乳腺癌常見易感基因，如BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、TP53、RAD51B、RAD51D和SLX4等，以及一些新的易感基因如APC、SLX4、TSC2、TGFBR2、RET、SBDS和FANCE等；年輕乳腺癌患者胚系突變頻率達(dá)24.0%，極年輕乳腺癌患者(≤25歲)突變頻率更高達(dá)50.0%，均明顯超過中國非選擇性乳腺癌患者胚系突變頻率(9.2%)，也超過腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)庫中乳腺癌患者的胚系突變頻率(11.6%)；BRCA2突變患者更多為L(zhǎng)uminal B型，更容易出現(xiàn)分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和反復(fù)轉(zhuǎn)移，BRCA2突變攜帶者的中位無病生存時(shí)間明顯短于非BRCA2突變攜帶者，而BRCA1突變患者更多為三陰性乳腺癌。

無論是否具有家族史，年輕乳腺癌患者均應(yīng)接受遺傳咨詢。為了更好地制定綜合治療方案，遺傳咨詢應(yīng)在開始治療前進(jìn)行。應(yīng)告知基因檢測(cè)可能影響患者本人及親屬的社會(huì)關(guān)系、心理、篩查策略、醫(yī)療決策及后續(xù)隨訪，基因檢測(cè)內(nèi)容應(yīng)依據(jù)患者個(gè)體情況及家族史等綜合決定。除了BRCA1/2，還應(yīng)該包括其他中國年輕乳腺癌常見的突變，如PALB2、ATM和TP53等。基因檢測(cè)的結(jié)果判讀和臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)流程目前仍在進(jìn)一步研究中，可參考我國現(xiàn)有遺傳病理相關(guān)指南。

3．生育管理現(xiàn)狀：

隨著抗腫瘤治療的進(jìn)步，乳腺癌患者長(zhǎng)期生存率得到改善。手術(shù)、化療和內(nèi)分泌治療等綜合治療手段相結(jié)合，可以顯著改善年輕乳腺癌患者的無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間，但同時(shí)也帶來包括卵巢功能損傷等近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)?；谌巳旱恼{(diào)查研究顯示，經(jīng)治乳腺癌患者妊娠率僅為3%，比一般人群妊娠率低40%。經(jīng)治乳腺癌患者的生育能力取決于年齡和治療方式。在乳腺癌治療過程中，環(huán)磷酰胺等化療藥物會(huì)破壞卵巢功能，導(dǎo)致患者更早絕經(jīng)；因5～10年的輔助內(nèi)分泌治療而延誤最佳生育年齡，同樣會(huì)降低患者的生育能力。另一方面，患者對(duì)生育問題的擔(dān)憂可能會(huì)導(dǎo)致患者不愿開始或不能堅(jiān)持抗腫瘤治療。因此，惡性腫瘤患者，尤其是年輕乳腺癌患者生育力的保護(hù)在全球受到越來越廣泛的關(guān)注。

2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)制定的年輕乳腺癌患者診治指南中提到，對(duì)于年輕乳腺癌患者，在確診時(shí)就應(yīng)該立即得到醫(yī)師關(guān)于生育力保護(hù)的咨詢與建議。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)及英國生育協(xié)會(huì)先后更新了惡性腫瘤患者生育能力保護(hù)指南，從輔助生殖技術(shù)角度為患者提供可選的技術(shù)方案。針對(duì)歐美人群的生育管理建議不一定適合中國人群，而我國在生育力保護(hù)方面的工作開展較晚，目前仍處于初級(jí)階段，尚缺乏針對(duì)惡性腫瘤尤其是年輕乳腺癌患者的指導(dǎo)性意見。

外科治療相關(guān)內(nèi)容

外科治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。對(duì)于年輕乳腺癌患者而言，外科治療更需做好腫瘤療效、術(shù)后美觀和遠(yuǎn)期并發(fā)癥之間的平衡。乳腺癌外科手術(shù)部分主要涉及乳房的處理和腋窩分期。在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南、St. Gallen專家共識(shí)和中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范中均對(duì)乳腺癌外科治療給出了相關(guān)建議：具備保乳條件和意愿的患者可以選擇保乳治療，保乳治療的生存率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率與乳房切除的患者相似；前哨淋巴結(jié)活檢是臨床腋窩陰性患者的優(yōu)選腋窩分期方式。年輕乳腺癌可能存在BRCA1/2等基因的胚系突變，從而具有遺傳傾向，由于缺乏預(yù)防性對(duì)側(cè)乳房切除患者長(zhǎng)期生存獲益的證據(jù)，因此，對(duì)這些患者在外科治療的原則上應(yīng)有所考慮。

1．保乳治療：

年輕可手術(shù)乳腺癌患者的手術(shù)治療應(yīng)遵循外科治療指南。有研究顯示，年輕患者保乳術(shù)后局部反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)增加。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議中，以壁報(bào)形式發(fā)布了丹麥的一項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果顯示，年齡<45歲、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌女性患者選擇保乳術(shù)聯(lián)合放療，與行乳房切除術(shù)但未放療的女性患者比較，20年內(nèi)的疾病局部反復(fù)率升高13%。此外，局部反復(fù)使轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)加倍。在一項(xiàng)對(duì)2784例保乳手術(shù)患者的回顧性研究顯示，<35歲患者的局部反復(fù)率為2.5%，高于整體人群的1.1%。但在一項(xiàng)隨訪達(dá)20年的隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)于<50歲的Ⅰ～Ⅱ期患者，保乳治療組和乳房切除組患者在總生存和至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間上均無差異。這提示符合一般保乳適應(yīng)證的年輕乳腺癌患者可以選擇保乳治療。年輕乳腺癌患者保乳后，局部反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)可能高于整體人群，需要長(zhǎng)期隨訪。年輕乳腺癌患者的腺體致密，建議充分進(jìn)行術(shù)前影像評(píng)估，推薦乳腺增強(qiáng)MRI、超聲和(或)X線檢查，降低可能因多灶性、多中心性病變和癌殘余導(dǎo)致的局部反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。

目前缺乏針對(duì)年輕乳腺癌患者分子分型和保乳術(shù)后局部反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性數(shù)據(jù)。一項(xiàng)薈萃分析回顧性分析了中位年齡為51歲的12592例乳腺癌的臨床資料，其中保乳手術(shù)7176例，乳房切除者5416例，按分子分型進(jìn)行局部反復(fù)率的統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，Luminal型乳腺癌患者的局部反復(fù)率低于HER－2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌；無論在保乳術(shù)后還是乳房切除術(shù)后，三陰性乳腺癌患者的局部反復(fù)率均較高。年輕乳腺癌患者在選擇保乳時(shí)，是否需參考分子分型結(jié)果，目前尚無定論，但建議對(duì)HER－2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌保乳術(shù)后的患者加強(qiáng)隨訪。

攜帶BRCA1/2基因突變是乳腺癌保乳治療的相對(duì)禁忌證。一項(xiàng)納入了BRCA1/2突變攜帶者行保乳治療后隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后10年和15年同側(cè)乳腺癌的反復(fù)率分別為12%和24%，而未攜帶者分別為9%和17%；術(shù)后10年和15年對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生率分別為26%和39%，而未攜帶者分別為3%和7%。如果術(shù)前已經(jīng)明確年輕乳腺癌患者為胚系BRCA1/2基因致病突變攜帶者，應(yīng)與患者就手術(shù)方式進(jìn)行溝通，告知可選擇的手術(shù)方式及其利弊，包括保乳手術(shù)＋放療、同側(cè)乳房切除±乳房重建和雙側(cè)乳房切除±乳房重建，提示保乳后同側(cè)反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，以及同側(cè)或?qū)?cè)全乳切除并未降低乳腺癌死亡率，并告知其他降低風(fēng)險(xiǎn)的方法，如術(shù)后輔助治療、密切隨訪和定期增強(qiáng)乳腺M(fèi)RI篩查等，幫助患者做出決定。

對(duì)于年輕女性患者，基因檢測(cè)BRCA1/BRCA2對(duì)于乳腺癌的治療具有至關(guān)重要的意義。

2．保乳治療后的哺乳問題：

年輕保乳患者在放療后如果生育，患側(cè)乳房仍有可能哺乳，但即使可以分泌乳汁，由于手術(shù)及放療的影響，乳頭延展性下降，可能導(dǎo)致患側(cè)母乳喂養(yǎng)困難。對(duì)于乳暈區(qū)切口、相對(duì)放療劑量高的情況下，更易出現(xiàn)患側(cè)乳房無乳汁分泌。一項(xiàng)回顧性小樣本量的研究顯示，>50%的患者有可能患側(cè)乳房產(chǎn)生乳汁，只是分泌量有所下降，患側(cè)乳汁在生化表現(xiàn)上有所變化(脂肪含量下降、鹽分增高)，而健側(cè)乳房的泌乳功能不受影響。目前，保乳治療后的哺乳問題尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在妊娠哺乳期間可能會(huì)增加患側(cè)乳房罹患乳腺炎的風(fēng)險(xiǎn)?？稍诔浞指嬷那疤嵯?，選擇母乳喂養(yǎng)或其他替代方式。

3．前哨淋巴結(jié)活檢：

腋窩分期是乳腺癌綜合治療的重要參考信息，目前推薦對(duì)于臨床腋窩陰性、非炎性的乳腺癌患者優(yōu)選前哨淋巴結(jié)活檢作為腋窩分期的方式。NSABP B32研究比較了臨床腋窩陰性的乳腺癌患者行前哨淋巴結(jié)活檢或直接腋窩清掃的總生存、無病生存、局部反復(fù)和手術(shù)并發(fā)癥的情況，兩組患者的8年無病生存率和局部反復(fù)率無明顯差異。NSABP B32研究中，≤49歲的人群占26%，目前尚無專門針對(duì)年輕乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)活檢的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。結(jié)合現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果和臨床實(shí)踐，推薦符合前哨淋巴結(jié)活檢指征的年輕患者優(yōu)選前哨淋巴結(jié)活檢作為腋窩分期方式。

4．腫瘤整形技術(shù)與乳房重建：

保乳治療后應(yīng)用腫瘤整形技術(shù)進(jìn)行乳房缺損修復(fù)，有助于盡力做到切緣陰性和術(shù)后良好的乳房外形。應(yīng)用腫瘤整形技術(shù)可以在盡力做到術(shù)后外形的前提下，切除更寬的切緣，更容易獲得陰性切緣。一項(xiàng)納入1177例應(yīng)用腫瘤整形技術(shù)保乳乳腺癌患者的研究顯示，相較于傳統(tǒng)保乳，其出現(xiàn)切緣陽性或切緣接近的比例明顯降低，分別為5.8%和8.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.04)。一項(xiàng)腫瘤整形保乳和傳統(tǒng)保乳相比較的研究顯示，前者的再次擴(kuò)切率和中轉(zhuǎn)切除乳房的比例均低于傳統(tǒng)保乳。對(duì)于有保乳需求且腫瘤較大的年輕乳腺癌患者，新輔助化療后應(yīng)用腫瘤整形技術(shù)可以增加保乳機(jī)會(huì)，同時(shí)亦可改善術(shù)后乳房外觀，對(duì)年輕乳腺癌保乳有重要實(shí)踐意義。對(duì)年輕乳腺癌計(jì)劃行保乳手術(shù)時(shí)，推薦應(yīng)用腫瘤整形技術(shù)和理念，改善術(shù)后乳房的美學(xué)效果。

年輕乳腺癌患者更需要術(shù)后良好的外形。不能行保乳治療的年輕乳腺癌，接受乳房重建是合理的選擇。重建時(shí)機(jī)可以根據(jù)患者體型、后續(xù)治療方案選擇一期重建或二期重建；重建方式可以選擇假體重建或自體組織重建。如乳頭乳暈未累及，可考慮行保留乳頭乳暈的乳房切除聯(lián)合乳房重建，可提高術(shù)后乳腺外形的滿意度。一項(xiàng)<35歲行保留乳頭乳暈乳房切除和傳統(tǒng)乳房切除的回顧性研究顯示，兩組手術(shù)方式患者的局部反復(fù)、無病生存和總生存情況無顯著差異。年輕乳腺癌患者的乳房重建可以根據(jù)患者年齡、乳房類型(致密型或脂肪型)和術(shù)后計(jì)劃接受的輔助治療等進(jìn)行規(guī)劃。疾病分期晚、預(yù)后不良的年輕乳腺癌患者接受重建手術(shù)需謹(jǐn)慎考慮，要綜合考慮術(shù)后系統(tǒng)治療的早期應(yīng)用、局部反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)、重建手術(shù)的創(chuàng)傷以及對(duì)疾病監(jiān)控的潛在影響決定。

5．預(yù)防性切除：

對(duì)于攜帶BRCA1/2基因突變的乳腺癌患者，對(duì)側(cè)乳腺癌的年發(fā)生率可以達(dá)到3%，而乳腺癌整體人群這一概率只有0.6%。對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)管理的策略包括影像學(xué)定期篩查、對(duì)側(cè)乳房預(yù)防性切除、預(yù)防性輸卵管卵巢切除和應(yīng)用化學(xué)藥物預(yù)防，其中最有效的辦法是對(duì)側(cè)乳房預(yù)防性切除，可以降低95%對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于攜帶BRCA1/2基因突變的年輕乳腺癌患者，在外科治療決策時(shí)，應(yīng)充分告知其手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、未來乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、以及可以選擇的非手術(shù)預(yù)防措施。對(duì)側(cè)乳房預(yù)防性切除術(shù)的實(shí)施，需要基于對(duì)患者家族遺傳史、BRCA等基因突變的正確評(píng)估，且基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，由醫(yī)患雙方通過良好溝通后共同決定。

預(yù)防性乳房切除術(shù)主要針對(duì)具有乳腺癌高危因素的患者，可為雙側(cè)或單側(cè)預(yù)防性切除，后者即在一側(cè)確診為乳腺癌而行乳房切除術(shù)的同時(shí)，對(duì)另一側(cè)行預(yù)防性切除術(shù)。因?qū)?cè)乳腺癌的恐懼以及希望雙側(cè)切除后的乳房重建手術(shù)獲得更好的對(duì)稱性，美國研究顯示，年輕乳腺癌患者選擇行預(yù)防性切除的比例呈逐年升高。年輕乳腺癌患者是否行對(duì)側(cè)預(yù)防性切除需要根據(jù)對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)于未攜帶BRCA1/2基因突變的年輕乳腺癌患者，無明確證據(jù)顯示對(duì)側(cè)預(yù)防性切除可以帶來乳腺癌生存相關(guān)獲益，因此，推薦采用其他策略進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管控，如術(shù)后的內(nèi)分泌治療、定期影像學(xué)檢查等。

化療相關(guān)內(nèi)容

1．必要性和藥物選擇：

化療方案組合的進(jìn)步降低了乳腺癌患者的反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)，年齡<50歲的患者從中獲得的益處更大，因此，年輕患者的化療會(huì)更加積極。越年輕的患者，化療的獲益越大，但是年輕不應(yīng)成為早期乳腺癌輔助化療的先進(jìn)依據(jù)?；煼桨傅倪x擇除充分考慮患者年齡因素外，還需要結(jié)合患者腫瘤病理分期、分子分型等多種因素。對(duì)于除年齡因素外，無其他危險(xiǎn)因素的早期激素受體陽性的乳腺癌患者，可以僅行內(nèi)分泌治療。對(duì)于中高危患者，應(yīng)依據(jù)患者具體臨床分期及病理分型，參考我國現(xiàn)有乳腺癌治療指南進(jìn)行化療、靶向治療和內(nèi)分泌治療。

對(duì)于有強(qiáng)烈生育要求的年輕乳腺癌患者，輔助治療期間應(yīng)充分考慮環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢功能的不良影響，以及可能因此所致生育功能障礙，但環(huán)磷酰胺對(duì)生育質(zhì)量、后代健康方面的影響比較小。輔助化療藥物選擇應(yīng)該遵循現(xiàn)有指南，充分告知患者環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢功能的影響及其帶來的不孕風(fēng)險(xiǎn)增加，以及早發(fā)性卵巢功能不全風(fēng)險(xiǎn)明顯增加等。這部分患者建議在化療前2周即開始使用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa)保護(hù)卵巢功能，直至化療結(jié)束。

2．化療期間的生育力保護(hù)：

化療會(huì)降低卵巢儲(chǔ)備功能，甚至導(dǎo)致卵巢功能衰竭，因此，化療對(duì)年輕患者生育功能有較大影響。對(duì)于未來有生育需求的年輕乳腺癌患者，建議化療前與婦產(chǎn)科和生殖?？漆t(yī)師討論決定卵巢功能保護(hù)策略，其中包括化療前使用生育力保護(hù)技術(shù)冷凍胚胎、卵子和卵巢等，以及化療期間應(yīng)用GnRHa，實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢不同程度的保護(hù)(詳見本共識(shí)生育管理相關(guān)內(nèi)容)。具體生育力保護(hù)方法及時(shí)機(jī)需要針對(duì)每例患者的實(shí)際情況討論，需要尋求專業(yè)生殖內(nèi)分泌專家的指導(dǎo)與幫助。

最佳的懷孕時(shí)機(jī)是無法正確預(yù)測(cè)的，需個(gè)體化地結(jié)合年輕患者的身體狀況、乳腺癌病理特點(diǎn)和腫瘤反復(fù)危險(xiǎn)度 (詳見本共識(shí)生育管理相關(guān)內(nèi)容)。

內(nèi)分泌治療相關(guān)內(nèi)容

1．必要性及藥物選擇：

2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)在年輕乳腺癌患者的國際指南共識(shí)中提出，三苯氧胺是低反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但近年來研究表明，部分中高危絕經(jīng)前患者可從聯(lián)合卵巢功能抑制中獲益。對(duì)于低危患者，推薦選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物；中?；颊邞?yīng)接受包含卵巢功能抑制治療，卵巢功能抑制聯(lián)合選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或芳香化酶抑制劑均為可行方案；高?；颊吒塬@益于卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑，考慮因素包括累及≥4枚淋巴結(jié)、≤35歲、組織學(xué)分級(jí)為3級(jí)或多基因檢測(cè)提示高反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)分析是年輕乳腺癌患者的必做項(xiàng)目。

2．療程選擇：

2011年EBCTCG Meta分析再次證實(shí)，與無內(nèi)分泌治療比較，激素受體陽性患者行三苯氧胺治療5年遠(yuǎn)期獲益更明顯。三苯氧胺治療10年較三苯氧胺治療5年可降低乳腺癌遠(yuǎn)期反復(fù)率，但年輕乳腺癌患者增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚缺乏足夠的證據(jù)；鑒于絕經(jīng)后的數(shù)據(jù)，以及同時(shí)延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療會(huì)延遲生育，甚至錯(cuò)過最佳生育年齡，需要綜合考慮利弊，慎重選擇。同時(shí)，三苯氧胺長(zhǎng)期應(yīng)用的患者應(yīng)每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，絕經(jīng)前患者內(nèi)膜厚度不是決定活檢的指征，>12 mm建議行孕激素治療等?？铺幚?。

3．卵巢功能抑制：

卵巢功能抑制主要有3種方式，分別為手術(shù)去勢(shì)、放療去勢(shì)和藥物去勢(shì)。卵巢手術(shù)去勢(shì)可以快速而有效地降低雌激素至絕經(jīng)后水平，但手術(shù)去勢(shì)的缺點(diǎn)是有創(chuàng)且不可逆，會(huì)導(dǎo)致年輕女性的生育能力有效喪失；放療去勢(shì)在臨床容易實(shí)施且費(fèi)用低廉，但缺點(diǎn)是20%～30%會(huì)出現(xiàn)去勢(shì)不有效，并且產(chǎn)生盆腔放療不良反應(yīng)，因此，臨床上使用受到限制。而藥物去勢(shì)具有損傷少、不良作用低和停藥后可逆性等優(yōu)點(diǎn)，成為絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療的優(yōu)選方式。

SOFT研究顯示，接受化療的患者在末次化療后8個(gè)月內(nèi)確認(rèn)絕經(jīng)前狀態(tài)后，再接受卵巢功能抑制，但是大部分化療后觀察卵巢恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6～8個(gè)月，這會(huì)造成部分患者喪失盡早接受卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的機(jī)會(huì)。因此，GnRHa可以在化療結(jié)束后直接序貫使用，已接受化療的患者不推薦確認(rèn)卵巢功能狀態(tài)后再使用GnRHa。有研究顯示，GnRHa同步化療不影響患者的生存獲益。

GnRHa的最佳療程目前尚無定論。既往2～3年療程的臨床研究均證實(shí)了GnRHa良好的安全性和耐受性。而TEXT和SOFT研究則選擇了5年療程。因此，建議GnRHa輔助內(nèi)分泌治療的療程為2～5年，若GnRHa聯(lián)合芳香化酶抑制劑，基于SOFT&TEXT研究應(yīng)選擇5年。延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療可能延遲生育時(shí)機(jī)，需綜合衡量利弊。使用GnRHa每月劑型與3月劑型的病理生理和臨床結(jié)局相似，因此，3個(gè)月劑型也是一種合理選擇。

4．藥物相關(guān)不良反應(yīng)及處理：

既往研究顯示，接受三苯氧胺治療的患者有較多的婦科癥狀，如潮熱、陰道分泌物增加和子宮內(nèi)膜增厚等，以及較多的心血管事件，如血栓形成等；而接受芳香化酶抑制劑治療的患者骨折和關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率更高，但兩組患者的生活質(zhì)量沒有顯著差異。芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制組多見骨質(zhì)疏松、骨折、陰道干燥等；三苯氧胺聯(lián)合卵巢功能抑制組多見血栓形成癥狀、潮熱和夜汗。早期的治療中斷率在依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制治療組更多見。

雖然不良事件基于患者自述報(bào)告，可能存在差異，但接受三苯氧胺或依西美坦治療的兩組患者的總體生活質(zhì)量相似。應(yīng)與患者充分溝通可能發(fā)生的不良事件，選擇合適的內(nèi)分泌治療方案；積極處理不良事件，改善患者生存質(zhì)量，提高患者依從性(表1)。

表1 含GnRHa輔助內(nèi)分泌治療安全管理治療推薦

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