【佳學(xué)基因檢測(cè)】視網(wǎng)膜變性基因檢測(cè)如何幫助找到治療靶點(diǎn)？

為什么要重視網(wǎng)膜色素變性基因檢測(cè)？

視網(wǎng)膜色素變性（RP，遺傳編碼MIM 268000），作為一種遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRD），其核心特征在于視桿細(xì)胞與錐體細(xì)胞的漸進(jìn)性退化，這一過(guò)程不僅引發(fā)夜盲癥狀，還不可避免地導(dǎo)向視力全面喪失，是成人群體中雙眼不可逆盲癥的關(guān)鍵誘因之一。在全球范圍內(nèi)，RP占據(jù)了IRD病例的顯著比例，其發(fā)病率大致為每3000人中有一例，但具體數(shù)字依據(jù)不同人口統(tǒng)計(jì)有所波動(dòng)，從每9000人中一例到每750人中一例不等。值得注意的是，由于X連鎖遺傳模式在男性中更為顯著，男性群體的患病率略高于女性。特別是在中國(guó)，研究數(shù)據(jù)指出城市區(qū)域患病率約為每930人中一例，而農(nóng)村地區(qū)則上升至每372人中一例，尤其是在30歲以上的農(nóng)村人口中，發(fā)病率高達(dá)每750人中一例，凸顯了其作為最常見(jiàn)IRD形式的高發(fā)性。

RP的典型臨床表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜上的色素異常沉積，形成特征性的骨刺狀圖案，伴隨血管萎縮及視盤呈現(xiàn)蠟樣蒼白，這三者合稱為視網(wǎng)膜色素變性的經(jīng)典三聯(lián)征。這些征象的顯現(xiàn)年齡、惡化速度及嚴(yán)重程度在患者間展現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異，體現(xiàn)了疾病的臨床多樣性。根據(jù)發(fā)病早晚，RP可分為早發(fā)型（癥狀于兩歲前顯現(xiàn)，預(yù)示快速進(jìn)展）與晚發(fā)型（中年或之后出現(xiàn)早期癥狀，進(jìn)展相對(duì)緩慢）。疾病的嚴(yán)重程度往往與其遺傳模式緊密相關(guān)，其中常染色體顯性遺傳型相對(duì)較輕，而X連鎖遺傳型則最為嚴(yán)重。RP主要影響視網(wǎng)膜功能，涵蓋視野范圍、暗適應(yīng)能力、視力清晰度、色覺(jué)感知及視桿細(xì)胞的電生理活動(dòng)。此外，近視、散光、白內(nèi)障及隨年齡增長(zhǎng)可能加劇的囊性黃斑水腫，是RP患者常見(jiàn)的繼發(fā)性眼部問(wèn)題。

臨床進(jìn)程上，RP可劃分為早期、中期至晚期三個(gè)階段，各階段癥狀逐漸加劇。早期以夜盲為主要表現(xiàn)，但因初期對(duì)生活影響不大，患者往往延遲就醫(yī)至癥狀顯著的中晚期。中期時(shí)，夜盲加劇，伴隨III型色盲（黃藍(lán)色盲）及光敏感癥狀，視網(wǎng)膜色素上皮釋放的色素在中周邊區(qū)域形成骨刺狀沉積，視盤蠟樣蒼白開始顯現(xiàn)。進(jìn)入晚期，患者視力嚴(yán)重受限，僅余隧道視野，錐體細(xì)胞退化導(dǎo)致視力全面喪失，眼底檢查可見(jiàn)色素在整個(gè)視網(wǎng)膜包括黃斑區(qū)的廣泛沉積。

RP作為一組遺傳性疾病，其遺傳模式復(fù)雜多樣，包括常染色體顯性（AD，約占15%–25%）、常染色體隱性（AR，5%–20%）、X連鎖（XL，5%–15%）、單純性或散發(fā)性（40%–50%），以及極為罕見(jiàn)的雙基因和線粒體遺傳方式。大多數(shù)遺傳變異聚焦于視桿細(xì)胞，少數(shù)影響視網(wǎng)膜色素上皮，通過(guò)多種機(jī)制如細(xì)胞凋亡、光毒性損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等導(dǎo)致視桿細(xì)胞死亡，進(jìn)而引發(fā)連鎖反應(yīng)，影響錐體細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮的健康。

鑒于RP在臨床、遺傳及形態(tài)學(xué)上的高度異質(zhì)性，其復(fù)雜程度堪比“眼科領(lǐng)域的不明原因發(fā)熱”。然而，通過(guò)佳學(xué)基因等先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)的基因解碼，我們能夠深入解析疾病背后的基因變異信息，為RP的基因診斷與遺傳咨詢提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。

表1：基因解碼從結(jié)構(gòu)與功能的角度列出參與RP發(fā)生的致病基因

結(jié)構(gòu)與功能解碼	致病基因代碼
光傳導(dǎo)信號(hào)系統(tǒng)	R*O, PDE6A, P***B, PDE6G, CNGA1, CNGB1, SAG, GUCA1B
視覺(jué)循環(huán)	ABCA4, **H12, RBP3, C**P1, RDH11, RLBP1, RDH8, RDH14, DHRS3, D**S1 LRAT, R*R, RPE65
纖毛結(jié)構(gòu)和運(yùn)輸	ARL3, RP2, IFT140, IFT172, BBS1, BBS2, TTC8, ARL6, RPGR, SPATA7 A**L5, ARL2BP, B**1, C2orf71, C8orf37, CLRN1, FAM161A, F**N2, KIZ, M*K, OFD1, P***NT1, RP1, RP1L1, RP2, TOPORS, TULP1, USH2A
外節(jié)結(jié)構(gòu)	FSCN2, P**H2, R**1, PROM1, RP1, RP1L1
光感受器間基質(zhì)	IMPG2, RBP3, EYS
視網(wǎng)膜代謝	HK1, I***A, ID**B, PANK2
視網(wǎng)膜發(fā)育	ARHGEF18, C2***71, FAM161A, IFT140, IFT172, OFD1, SEMA4A, SLC7A14, ZNF408, ZNF513
視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)	BEST1, CA4, CERKL, HGSNAT, KLHL7, MERTK, MVK, REEP6
基因轉(zhuǎn)錄	CRX, NEUROD1, NR2E3, NRL, SAMD11
RNA剪接	CWC27, DHX38, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, RP9, SNRNP200
未知	ADGRA3, EMC1, KIAA1549, PRCD

大多數(shù)遺傳變異已被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致 RP，并且大多數(shù)遺傳變異僅限于感光細(xì)胞；其中最少見(jiàn)的是發(fā)生在 RPE 細(xì)胞中的變異。各種遺傳模式及其相關(guān)基因如下所述。其中一些基因表現(xiàn)出不止一種遺傳模式。這些基因根據(jù)其對(duì)一種模式的偏好（最有可能遵循）進(jìn)行描述。

 

表２：與非綜合征性視網(wǎng)膜色表變性致病基因及其遺傳方式相關(guān)的基因

遺傳模式	相關(guān)基因
	未識(shí)別（僅映射）	已識(shí)別
ADRP	RP63	ADIPOR1、ARL3、B**T1、CA4、CRX、F**N2、G**A1B、HK1、IMPDH1、IMPG1、KIF3B、KLHL7、N***3、NRL、PRPF3、PRPF4、P**F6、PRPF8、P***31、PRPH2、R***2、RHO、ROM1、RP1、RP9、R***5、SAG、SEMA4A、S***P200、SPP2、T**ORS
ARRP	RP22，RP29	ABCA4、AGBL5、AHR、AR***F18、ARL6、A***BP、B**1、B**2、BEST1、C2orf71、C8orf37、C**KL、C**C1、CLRN1、CNGA1、C**B1、CRB1、CWC27、CYP4V2、D***S、DHX38、EMC1、E*SA、EYS、F**161A、 GPR125、HGSNAT、IDH3B、IFT140、IFT172、I**G2、KIAA1549、KIZ、LRAT、MAK、M***K、MVK、N**2、NEUROD1、N**E3、NRL、PDE6A、PDE6B、PDE6G、P***NT1、PRCD、P**M1、PROS1、RBP3、REEP6、 RGR、RHO、R**P1、 RP1、RP1L1、R**65、SAG、SAMD11、SLC7A14、SPATA7、T**T1、TTC8、TULP1、U**2A、ZNF408、ZNF513
XLRP	RP6、RP24、RP34	OFD1、RP2、R**R, P**H2、ROM1
Digenic

常染色體顯性RP

常染色體顯性RP（ADRP）約占所有RP患者的30%–40%，其中38%包括擾亂剪接模式的基因缺陷。未受控制的剪接可能導(dǎo)致各種人類疾病，但其中大部分與ADRP相關(guān)（原因未知）。已確認(rèn)超過(guò)20個(gè)不同基因?qū)е翧DRP，其中只有一些覆蓋了相關(guān)百分比的患者。

引起疾病的基因可分為兩類：最常見(jiàn)的基因和罕見(jiàn)基因，具體如下。

最常見(jiàn)的基因

視紫紅質(zhì)基因（Rhodopsin gene）

視紫紅質(zhì)（RHO），又稱RP4，是首個(gè)被確認(rèn)導(dǎo)致RP的基因。該基因跨越5.5 kb的DNA，由五個(gè)外顯子組成。它編碼一個(gè)含有348個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，稱為視紫紅質(zhì)，占視桿外段（ROS）盤的蛋白質(zhì)含量的90%以上，提供暗適應(yīng)（低光視覺(jué)）。它是最研究的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。視紫紅質(zhì)的特征三維結(jié)構(gòu)由七個(gè)跨膜螺旋（TM）組成，具有胞外N-末端和胞內(nèi)C-末端。

RHO變異已知覆蓋了所有ADRP病例的26.5%。在所有RP患者中，有10%的病例由于該RHO基因的遺傳變異而引起。全球RP患者中的熱點(diǎn)位點(diǎn)包括氨基酸位置135、190和347。基因的胞內(nèi)區(qū)域中的變異與癥狀的嚴(yán)重形式相關(guān)。RHO基因的變異pro347leu導(dǎo)致最嚴(yán)重的RP形式。視紫紅質(zhì)基因的病理變異可根據(jù)其細(xì)胞和生化特征分為七個(gè)不同類別。然而，所有這些變異最終導(dǎo)致視桿細(xì)胞的死亡，從而引發(fā)RP。許多變異尚未進(jìn)行詳細(xì)研究并且未分類。

在中國(guó)、日本、法國(guó)、意大利、比利時(shí)、西班牙和伊朗ADRP患者中，視紫紅質(zhì)基因的變異比例分別為8.9%–16.7%、11.5%、18.3%、16%、14%、8%–21%和23.8%。

前mRNA加工因子31基因（Pre-mRNA processing factor 31 gene）

前mRNA加工因子（PRPF31）基因位于第19號(hào)染色體上，跨越16.3 kb。該基因的遺傳變異與RP的關(guān)聯(lián)于2001年首次發(fā)現(xiàn)。它編碼6種不同的蛋白編碼轉(zhuǎn)錄本，其中最常表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本由14個(gè)外顯子組成，13個(gè)編碼，1個(gè)非編碼。這是最大的轉(zhuǎn)錄本，產(chǎn)生一個(gè)由499個(gè)氨基酸組成、分子量為55 kDa的蛋白質(zhì)。PRPF31的功能結(jié)構(gòu)域包括Nop結(jié)構(gòu)域、柔性環(huán)、螺旋卷曲域和頂端。Nop結(jié)構(gòu)域具有U4結(jié)合的特異性，柔性環(huán)保護(hù)RNA免受自由基攻擊。

對(duì)于ADRP來(lái)說(shuō)，最常見(jiàn)的剪接因子基因是PRPF31。剪接因子對(duì)視網(wǎng)膜發(fā)育和維持視覺(jué)功能至關(guān)重要。這些因子已被證明在所有類型的細(xì)胞中控制剪接過(guò)程，但編碼這些因子的基因中引起疾病的變異僅限于視網(wǎng)膜。PRPF31在視網(wǎng)膜中的高表達(dá)說(shuō)明視網(wǎng)膜對(duì)剪接的重度依賴。作為U4 snRNP的一部分，PRPF31對(duì)于U4/U6.U5三聚體snRNP的組裝及其穩(wěn)定性至關(guān)重要。遺傳變異導(dǎo)致復(fù)合物（U4/U6.U5三聚體snRNP）的不穩(wěn)定化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

在PRPF31中已經(jīng)鑒定出了大量的遺傳變異（>100個(gè)），涵蓋了ADRP病例的5%–10%。最常見(jiàn)的變異與外顯子6–10相關(guān)。這些變異的疾病機(jī)制是單倍體不足，這也是導(dǎo)致疾病表型不完全穿透的最顯著特征。觀察到PRPF31蛋白的減少影響了包括RHO、ROM1、FSCN2和GNAT1在內(nèi)的基因的剪接選擇。患者表現(xiàn)出在30歲之前完全失明。

周圍蛋白2基因（PRPH2）

周圍蛋白2基因，亦被稱作視網(wǎng)膜變性緩慢（RDS）基因，位于染色體6的p21.1區(qū)域。該基因由三個(gè)外顯子構(gòu)成，跨越了26,395個(gè)堿基對(duì)的DNA序列。其名稱“視網(wǎng)膜變性緩慢”源于最初在大鼠中觀察到的視網(wǎng)膜變性現(xiàn)象，這一現(xiàn)象由PRPH2基因的異常所導(dǎo)致。1991年，通過(guò)基因解碼技術(shù)，在常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性（ADRP）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)了PRPH2基因的變異，從而確立了它是ADRP的常見(jiàn)致病原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有5%至9%的ADRP患者存在PRPH2基因的缺陷。

當(dāng)PRPH2基因與ROM1基因同時(shí)發(fā)生變異時(shí)，還可能引發(fā)雙基因視網(wǎng)膜色素變性（RP）。人類PRPH2/RDS基因編碼一種分子量為39千道爾頓（kDa）的糖蛋白，即周圍蛋白-2或視網(wǎng)膜變性慢蛋白。這種糖蛋白由346個(gè)氨基酸組成，主要存在于視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞這兩種感光細(xì)胞的外節(jié)中。它通過(guò)與視桿外節(jié)膜蛋白（ROM1）形成復(fù)合物，對(duì)視盤的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行調(diào)控。研究表明，60%至80%的野生型周圍蛋白-2是維持外節(jié)視盤穩(wěn)定所必需的。

通過(guò)全外顯子組測(cè)序結(jié)合基因解碼分析技術(shù)，視網(wǎng)膜致病基因的鑒定進(jìn)一步揭示了周圍蛋白-2作為四跨膜蛋白家族成員的特性。其結(jié)構(gòu)包括四個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域（M1-M4）和兩個(gè)椎間盤內(nèi)環(huán)（D1和D2環(huán)）。C末端區(qū)域在膜融合過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這對(duì)于椎間盤的形態(tài)形成和脫落至關(guān)重要。周圍蛋白-2以寡聚體（由二聚體組成）的形式進(jìn)一步形成四聚體，這一過(guò)程由D2環(huán)介導(dǎo)。D2環(huán)包含對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要的半胱氨酸殘基，其中Cys150是形成四聚體的先決條件。四聚體的形成對(duì)于蛋白質(zhì)正確靶向新形成的外節(jié)椎間盤膜至關(guān)重要，它可以形成同型四聚體或與ROM1蛋白形成異型四聚體復(fù)合物。

與數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)基因檢測(cè)相比，基因解碼分析在ADRP疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)PRPH2基因的變異集中在D2環(huán)的特定區(qū)域（Lys193至Glu226），且這些變異多為錯(cuò)義突變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，突變的周圍蛋白/rds會(huì)導(dǎo)致感光細(xì)胞外節(jié)縮短，進(jìn)而引發(fā)外節(jié)視盤的吞噬作用，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。目前已知PRPH2基因中存在超過(guò)175種基因突變，這些突變與不同類型的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。此外，該基因的遺傳變異還與其他視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良病癥存在關(guān)聯(lián)。

在不同人群中，ADRP患者PRPH2基因變異的發(fā)生率存在差異，如意大利人中為0%，西班牙人為3.9%，北美人為3.5%，日本人為14.1%，美國(guó)人和瑞典人為8%，法國(guó)人為10.3%，而比利時(shí)人為4.7%。這些數(shù)據(jù)反映了PRPH2基因變異在不同遺傳背景下的多樣性和復(fù)雜性。

視網(wǎng)膜色素變性1基因（RP1）

視網(wǎng)膜色素變性1基因（RP1）由四個(gè)外顯子構(gòu)成，然而，僅最后三個(gè)外顯子負(fù)責(zé)編碼蛋白質(zhì)。其中，外顯子4是最大的一個(gè)，占據(jù)了蛋白質(zhì)編碼區(qū)的85%。這一基因在1999年首次被發(fā)現(xiàn)與常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性（ADRP）存在關(guān)聯(lián)，成為第四個(gè)被確認(rèn)與ADRP相關(guān)的基因。在ADRP病例中，RP1約占5.5%，而在常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性（ARRP）病例中則僅占1%。

RP1基因編碼的蛋白質(zhì)由2156個(gè)氨基酸組成，分子量約為240千道爾頓（kDa），是一種光感受器特異性的微管相關(guān)蛋白。該蛋白質(zhì)最初被稱為氧調(diào)節(jié)蛋白-1，但鑒于其在ADRP中的作用，現(xiàn)已更名為視網(wǎng)膜色素變性1蛋白。該蛋白質(zhì)由兩個(gè)關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)域組成：DCX結(jié)構(gòu)域，它使蛋白質(zhì)能夠與微管發(fā)生相互作用；以及BIF結(jié)構(gòu)域，它參與調(diào)節(jié)光感受器的正常形態(tài)發(fā)生。對(duì)于光感受器的存活而言，DCX結(jié)構(gòu)域具有至關(guān)重要的作用。

視網(wǎng)膜色素變性1蛋白定位于光感受器（包括視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞）的軸絲和連接纖毛上，其功能在于調(diào)控其他蛋白質(zhì)從光感受器的內(nèi)節(jié)向外節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)、纖毛結(jié)構(gòu)的維護(hù)以及外節(jié)盤膜的穩(wěn)定性。

RP1基因既與ADRP（大多數(shù)情況下）相關(guān)，也與ARRP（少數(shù)情況下）相關(guān)聯(lián)。值得注意的是，由RP1基因變異誘發(fā)的ARRP疾病癥狀通常比其誘發(fā)的ADRP更為嚴(yán)重。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，導(dǎo)致RP1變異的ADRP通過(guò)顯性負(fù)向機(jī)制發(fā)揮作用。

在RP1基因中，已鑒定出多種類型的變異，總計(jì)達(dá)185種，其中147種為截短變異，38種為錯(cuò)義變異。特別是，位于外顯子4中氨基酸位置500至1053的區(qū)域被視為ADRP的變異熱點(diǎn)。根據(jù)這些變異對(duì)RP1功能的影響，可以將它們分為四類：I類變異影響第2和第3外顯子，以功能喪失的方式起作用；II類變異位于熱點(diǎn)區(qū)域，包括第4外顯子的氨基酸位置500–1053，這些變異通過(guò)顯性負(fù)效應(yīng)導(dǎo)致ADRP；III類變異導(dǎo)致功能喪失，進(jìn)而引發(fā)ARRP，這些變異涵蓋了第4外顯子中氨基酸位置264–499和1054–1751；IV類變異則涉及靠近3'端的第4外顯子區(qū)域的變異。

在不同的人群中，RP1基因變異導(dǎo)致ADRP的患病率存在差異。例如，在比利時(shí)、西班牙、意大利、法國(guó)、美國(guó)和英國(guó)人群中，這一比例分別為10.5%、3.5%、5%、5.3%、7.7%以及8%至10%。這些數(shù)據(jù)反映了RP1基因變異在不同遺傳背景下的分布和頻率。

肌苷酸脫氫酶-1基因（IMPDH1）

肌苷酸脫氫酶-1（IMPDH1）是引發(fā)常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性（ADRP）的第五大常見(jiàn)基因，約占美國(guó)和歐洲所有視網(wǎng)膜色素變性（RP）病例的2.5%，以及ADRP病例的5%至10%。該基因定位于染色體7的q32.1區(qū)域，包含18個(gè)外顯子。其遺傳變異不僅與ADRP（大多數(shù)情況下）相關(guān)，還罕見(jiàn)地與萊伯先天性黑蒙癥（LCA）有關(guān)聯(lián)。IMPDH1相關(guān)的RP通常表現(xiàn)為RP的嚴(yán)重形式，具有病情進(jìn)展迅速和發(fā)病年齡早的特點(diǎn)。

IMPDH1基因編碼的蛋白質(zhì)是人類體內(nèi)表達(dá)的一種IMPDH同工型，主要在視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞外核層、內(nèi)節(jié)以及突觸末端表達(dá)。這種蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)作為合成黃嘌呤單核苷酸的催化劑，是鳥嘌呤核苷酸合成途徑中的一個(gè)關(guān)鍵限速步驟。IMPDH蛋白的催化區(qū)域由一個(gè)a/b桶狀結(jié)構(gòu)（由八條鏈組成）構(gòu)成，該催化區(qū)的兩側(cè)則分布著兩個(gè)胱硫醚β-合成酶重復(fù)序列（CBS結(jié)構(gòu)域）。這些蛋白質(zhì)以同源四聚體的形式存在，能夠與單鏈核酸結(jié)合，并通過(guò)CBS結(jié)構(gòu)域與多核糖體相互作用。這些復(fù)雜的相互作用在細(xì)胞的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及核酸代謝等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

在人類中，IMPDH1的典型異構(gòu)體由514個(gè)氨基酸殘基組成。然而，視網(wǎng)膜中還存在兩種特殊的剪接變體，它們的氨基酸序列長(zhǎng)度分別為546個(gè)和595個(gè)。盡管這些異構(gòu)體在C端區(qū)域具有相似性，但含有595個(gè)氨基酸的異構(gòu)體在N端區(qū)域存在明顯的延伸。

盡管IMPDH1是一種普遍表達(dá)的蛋白質(zhì)，但其特定變異卻主要影響視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。引發(fā)ADRP的變異通常位于CBS結(jié)構(gòu)域周圍。這些變異并不直接影響同源四聚體的形成或蛋白質(zhì)的催化活性，而是以功能獲得或顯性負(fù)性的方式發(fā)揮作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集，進(jìn)而引發(fā)視網(wǎng)膜變性。此外，變異還可能導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸池的大小發(fā)生變化，由于視網(wǎng)膜對(duì)能量的需求極高，因此這種變化對(duì)視網(wǎng)膜尤為不利。

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因定位于染色體17的p13.3區(qū)域，其基因結(jié)構(gòu)包含43個(gè)外顯子。在眾多的剪接體蛋白中，PRPF8以其高度的保守性和龐大的體型脫穎而出，其分子量達(dá)到了220千道爾頓（kDa），并占據(jù)著剪接體的核心位置。

PRPF8在剪接體的功能中扮演著多重角色，它深度參與U5 snRNP的多種生物學(xué)過(guò)程，包括但不限于識(shí)別RNA的分支區(qū)域和剪接位點(diǎn)、促進(jìn)U4/U6.U5三snRNP的組裝與穩(wěn)定、確保外顯子的正確對(duì)齊，以及激活剪接體的催化核心。特別地，PRPF8中的Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域?qū)NRNP200的解旋酶活性具有精細(xì)的調(diào)控作用：整個(gè)結(jié)構(gòu)域能夠刺激這種酶活性，而其C端部分則參與抑制這種活性，從而維持酶活性的平衡。

盡管PRPF8在生物體內(nèi)廣泛表達(dá)，但其特定變異卻專一性地導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能障礙。PRPF8介導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素變性（RP）被認(rèn)為是纖毛功能障礙的直接后果。迄今為止，在PRPF8基因中已鑒定出與RP13相關(guān)的22種變異，其中大多數(shù)變異集中在基因的末端外顯子區(qū)域，即Jab1/MPN結(jié)構(gòu)域所在的位置。這些變異可能導(dǎo)致PRPF8的mRNA轉(zhuǎn)錄本逃避非介導(dǎo)的mRNA衰變（NMD）機(jī)制，進(jìn)而使得這些無(wú)功能的變異蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累。這種積累會(huì)擾亂PRPF8的正常水平，最終引發(fā)視網(wǎng)膜功能障礙。

此外，研究還揭示了PRPF8與視網(wǎng)膜健康之間一個(gè)鮮為人知的聯(lián)系：晝夜節(jié)律。在小鼠模型中的實(shí)驗(yàn)表明，PRPF8參與了晝夜節(jié)律的正確調(diào)節(jié)過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)提示我們，晝夜節(jié)律的紊亂可能會(huì)與其他環(huán)境因素（如強(qiáng)光照射、衰老等）相互作用，共同促進(jìn)視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生與發(fā)展。

核受體亞家族 2 E 組成員 3 基因

核受體亞家族 2 組 E 成員 3 ( NR2E3 ) 基因位于 15q23 位置，由 8 個(gè)外顯子組成，跨越 7.7 kb 的 DNA。該基因于 1999 年被發(fā)現(xiàn)。由該基因引起的視網(wǎng)膜疾病包括 ADRP、ARRP、增強(qiáng)型 S 錐綜合征、戈德曼-法夫爾綜合征和聚集性色素性視網(wǎng)膜變性。

該基因編碼一個(gè) 45 kDa 的蛋白質(zhì)，有 410 個(gè)氨基酸殘基，是一種光感受器特異性轉(zhuǎn)錄因子，在視桿細(xì)胞的發(fā)育和維持中起著至關(guān)重要的作用。它促進(jìn)視桿特異性基因（如 RHO）轉(zhuǎn)錄，并通過(guò)與CRX、NRL和NR1D1等其他基因結(jié)合來(lái)抑制視錐特異性基因。它具有核受體結(jié)構(gòu)，涉及 N 端 A/B 結(jié)構(gòu)域（高度可變）、C 結(jié)構(gòu)域（高度保守，形成 DBD）、D 結(jié)構(gòu)域（最靈活，也稱為鉸鏈結(jié)構(gòu)域）和 C 端 E/F 結(jié)構(gòu)域（保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)，也稱為 LBD）。DBD 控制 DNA 結(jié)合和與 CRX 的相互作用。LBD 參與同源二聚化，這是轉(zhuǎn)錄抑制所必需的。

繼RHO中的 P23H 之后，NR2E3中的 G56R是導(dǎo)致 ADRP 的第二大常見(jiàn)變異。該變異分別占西班牙、美國(guó)、歐洲和中國(guó)家庭中所有 ADRP 病例的 1%–2%、3.5%、1.2%、3.4% 和 1.2%。

小核糖核蛋白 U5 亞基 200 (snRNP200) 基因

小核核糖核蛋白 U5 亞基 200 ( snRNP200 ) 基因位于 2q11.2，由 45 個(gè)外顯子組成。剪接體（前 mRNA 剪接機(jī)制）是由蛋白質(zhì)和 RNA 亞基組成的復(fù)合體。它由 U1、U2、U4、U5 和 U6 等 snRNP 組成。snRNP200 基因編碼一種 U5 特異性蛋白質(zhì)（稱為 hBrr2，具有 2136 個(gè)氨基酸殘基），該蛋白質(zhì)可催化 U4/U6 的解旋（ATP 依賴性），這對(duì)于剪接體活化至關(guān)重要。該蛋白質(zhì)具有兩個(gè) DExD/H 盒 ATPase 結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域后都有一個(gè) Sec63 結(jié)構(gòu)域。密碼子編號(hào) 3260 充當(dāng)變異熱點(diǎn)。視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異熱點(diǎn)與 U4 snRNP 結(jié)合通道相關(guān)。在斑馬魚模型中，觀察到變異會(huì)影響這種解旋并導(dǎo)致視桿細(xì)胞變性。但致病機(jī)制尚不清楚。

2009 年，snRNP200首次被確認(rèn)為 ADRP 的病因（發(fā)生在兩個(gè)中國(guó)家族中）。其占所有 ADRP 病例的 1.6%。在中國(guó)、西班牙和美國(guó)人群中， snRNP200在 ADRP 中的變異頻率分別為 5.8%、2.3% 和 1.5%。

Kelch 類似家庭成員 7 基因

Kelch 樣家族成員 7 ( KLHL7 ) 基因位于染色體 7p15.3 位置。它有 15 個(gè)外顯子。它被發(fā)現(xiàn)與斯堪的納維亞家族中的 ADRP 有關(guān)。 該基因占 ADRP 病例的 1%–2%。

該基因編碼兩種蛋白質(zhì)亞型（分別具有 564 和 586 個(gè)氨基酸殘基），它們具有不同的 5' 外顯子。這兩種亞型都含有三個(gè)功能域：BTB、BACK 和 Kelch。它是 BTB-Kelch 家族的一種蛋白質(zhì)，在泛素化中發(fā)揮作用。所編碼蛋白質(zhì)廣泛表達(dá)于視桿細(xì)胞以及其他身體組織，包括心臟、睪丸等。KLHL7 的調(diào)節(jié)表達(dá)對(duì)細(xì)胞存活和體內(nèi)平衡至關(guān)重要。這種蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能尚不十分清楚。在視網(wǎng)膜中，它被認(rèn)為可以穩(wěn)定 E3 連接酶復(fù)合物的形成。其 E3 活性由 BTB 和 BACK 結(jié)構(gòu)域發(fā)揮。BACK 結(jié)構(gòu)域變異會(huì)影響其伴侶活性（在 E3 連接酶和靶底物之間），導(dǎo)致底物在感光細(xì)胞內(nèi)積累和細(xì)胞毒性。

KLHL7基因變異與晚發(fā)型、進(jìn)展緩慢的 ADRP（RP42）有關(guān)，也與克里斯波尼綜合征或 1 型冷誘發(fā)出汗綜合征有關(guān)。其表達(dá)改變與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。 

視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞同源框基因

視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞同源框 ( CRX ) 基因位于 19q13.33。它編碼一種含有 299 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，這是一種同源域轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)光感受器具有特異性，并控制其他光感受器特異性基因的表達(dá)。其表達(dá)主要見(jiàn)于光感受器和松果體細(xì)胞。它通過(guò)與其他一些轉(zhuǎn)錄因子 ( NRL 、 RAX和NR2E3 )相互作用，在光感受器的分化和維持中起著至關(guān)重要的作用。該蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：同源域（與其他視網(wǎng)膜基因的 DNA 結(jié)合）、 WSP 結(jié)構(gòu)域和 OTX 結(jié)構(gòu)域。錯(cuò)義變異僅限于同源域，而具有過(guò)早終止密碼子的移碼變異僅限于 OTX 結(jié)構(gòu)域。兩種類型的突變均以顯性負(fù)性方式起作用。遺傳變異與各種形式的 IRD 有關(guān)，包括視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良癥、LCA、黃斑變性和 RP。這些疾病的遺傳模式主要是 AD。

前 mRNA 加工因子 3 基因

前 mRNA 加工因子 3 ( PRPF3 ) 基因位于 1q21.2 位置，橫跨 32 kb 的基因組 DNA，具有 16 個(gè)外顯子。它編碼一種具有 683 個(gè)氨基酸和 77 kDa 分子量的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、中間神經(jīng)元和感光細(xì)胞的細(xì)胞核中，由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：PWI、PRP3 和 DUF1115。該蛋白質(zhì)與 U6 snRNA 結(jié)合，是 snRNP、U4/U6 的重要組成部分。它還通過(guò)與其他剪接體蛋白（PRPF4 和 PRPF6）相互作用來(lái)調(diào)節(jié) U4/U6.U5 三 snRNP 的穩(wěn)定性。

PRPF3的雜合變異導(dǎo)致 RP18（RP 的早發(fā)形式），占所有 ADRP 病例的 1.5%。首個(gè)導(dǎo)致 ADRP 的PRPF3變異于 2002 年被報(bào)道。目前已鑒定出PRPF3中 RP18 的 10 個(gè)變異。其中，8 個(gè)錯(cuò)義突變聚集在 C 末端結(jié)構(gòu)域（高度保守，是與 U4/U6 snRNA 和其他剪接因子結(jié)合所必需的）。T94M 是全球最常見(jiàn)的變異。它已在各種 ADRP 人群中被發(fā)現(xiàn)，包括美國(guó)、丹麥、英國(guó)、日本、韓國(guó)、西班牙和瑞士。

TOP1結(jié)合精氨酸/絲氨酸豐富蛋白，E3泛素連接酶基因

TOP1 結(jié)合精氨酸/絲氨酸富集蛋白，E3 泛素連接酶 ( TOPORS ) 基因位于 9p21 位置，具有三個(gè)外顯子。它跨越 13 kb 的基因組 DNA，編碼名為拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 結(jié)合、精氨酸/絲氨酸富集、E3 泛素蛋白連接酶 6 的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)有 1045 個(gè)氨基酸，已知與 p53 和拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 相互作用。它表現(xiàn)出普遍表達(dá)，并在不同類型的細(xì)胞中發(fā)揮不同的功能。它位于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的內(nèi)節(jié)。它是感光細(xì)胞感覺(jué)纖毛的組成部分，并調(diào)節(jié)感光細(xì)胞的初級(jí)纖毛依賴性發(fā)育和功能。

這是一種普遍表達(dá)的基因，但變異只會(huì)導(dǎo)致 ADRP（RP31）。首先， 2007 年發(fā)現(xiàn)了TOPORS中導(dǎo)致 ADRP 的變異（在一個(gè)大型法裔加拿大家族和一個(gè)小型德國(guó)家族中）。已知該變異導(dǎo)致 1%—2% 的 ADRP 病例。報(bào)告的大多數(shù)變異位于最后一個(gè)外顯子上，導(dǎo)致過(guò)早終止密碼子 (PTC)，從而逃避 NMD。這些變異通過(guò)單倍體不足機(jī)制起作用。

稀有基因

脂聯(lián)素受體 1 ( ADIPOR1 ) 基因位于 1q32.1，由 11 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)充當(dāng)激素脂聯(lián)素的受體，并調(diào)節(jié)葡萄糖水平和脂肪酸的分解代謝。在視網(wǎng)膜中，ADIPOR1 缺乏會(huì)對(duì)光感受器對(duì)膳食中的二十二碳六烯酸 (DHA) 的吸收產(chǎn)生負(fù)面影響。由于這種 DHA 比例對(duì)于視紫紅質(zhì)的功能至關(guān)重要，ADIPOR1 缺乏會(huì)導(dǎo)致光感受器損傷，并最終導(dǎo)致視力障礙?；蜃儺惪赡軐?dǎo)致孤立性視網(wǎng)膜色素變性（RP)以及綜合征性 RP。2016 年，在一個(gè)中國(guó)家族中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)導(dǎo)致 ADRP 的ADIPOR1基因變異。

ADP 核糖基化因子類 GTPase 3 ( ARL3 ) 基因位于 10q24.32，由六個(gè)外顯子組成。它編碼一種 GTPase 蛋白，該蛋白與 RP2 和 UNC119 結(jié)合，屬于 ADP-核糖基化因子 (ARF) 家族。它在蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)焦飧惺芷?OS 中起著重要作用，對(duì)視網(wǎng)膜軸絲形成和纖毛發(fā)生至關(guān)重要。p.Tyr90Cys 是ADIPOR1中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)ADRP 變體。錯(cuò)義變異會(huì)影響蛋白質(zhì)折疊和 GTP 結(jié)合/交換。

視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良蛋白 1 ( BEST1 ) 基因位于 11q12.3，由 14 個(gè)外顯子組成。該基因編碼一種膜蛋白（由 585 個(gè)氨基酸組成），該蛋白可形成同源寡聚體。跨膜蛋白可作為陰離子通道發(fā)揮作用，還可調(diào)節(jié) RPE 內(nèi)鈣的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。該基因與五種表型有關(guān)：視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、常染色體隱性視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、成人型視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、常染色體顯性玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變和視網(wǎng)膜色素變性。已發(fā)現(xiàn) 200 多種BEST1基因變異，可導(dǎo)致各種形式的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。2009年首次描述了BEST1基因變異與視網(wǎng)膜色素變性（RP)的關(guān)聯(lián)。 

碳酸酐酶 ( CA4 ) 基因位于 17q23.1，由 13 個(gè)外顯子組成。這是唯一在視網(wǎng)膜外（脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中）表達(dá)的視網(wǎng)膜色素變性（RP)致病基因。 它維持外層視網(wǎng)膜的 pH 值，這對(duì)于光感受器的正常運(yùn)作至關(guān)重要。

它編碼一種稱為碳酸酐酶 IV 的蛋白質(zhì)。它已被確定為 RP（RP17），并且還與青光眼和中風(fēng)有關(guān)。導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的CA4遺傳變異會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤，從而損害CA4向細(xì)胞表面的運(yùn)輸，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。

肌束蛋白肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白 2，視網(wǎng)膜 ( FSCN2 ) 基因是一種位于 17q25 的光感受器特異性基因，由 9 個(gè)外顯子組成。它編碼一種由 516 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。編碼的蛋白質(zhì)是肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白家族的成員，可調(diào)節(jié)光感受器 OS 的形態(tài)發(fā)生。FSCN2被認(rèn)為是RP17的候選基因。

鳥苷酸環(huán)化酶激活劑 1B ( GUCA1B ) 基因位于 6p21.1。它編碼一種稱為鳥苷酸環(huán)化酶激活蛋白 (GCAP) 的蛋白質(zhì)。GCAP 參與調(diào)節(jié)感光細(xì)胞的光敏感性，從而參與其光反應(yīng)。目前僅發(fā)現(xiàn)一種GUCA1B基因變異（錯(cuò)義變異 G157R）用于 RP。這種變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)滯留在感光細(xì)胞的 IS 中，最終導(dǎo)致感光細(xì)胞死亡和視網(wǎng)膜變性。

己糖激酶 1 ( HK1 ) 基因位于 10q22.1，由 29 個(gè)外顯子組成。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步。編碼的蛋白質(zhì)普遍表達(dá)并定位于線粒體外膜。HK1 的遺傳變異與四種表型相關(guān)：非球形紅細(xì)胞溶血性貧血、Russe 型遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病、RP79 和伴有視力缺陷和腦異常的神經(jīng)發(fā)育障礙。日本患者中發(fā)現(xiàn)了第一例由HK1變異 (E847K) 引起的視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例。這些變異可能會(huì)影響糖酵解或線粒體活性，或兩者兼而有之。

光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖 1 (IMPG1) 基因位于 6q14.1，由 17 個(gè)外顯子組成。它編碼一種 150 kDa 的糖蛋白，是視網(wǎng)膜 IPM 的主要成分。它在維持光感受器活力以及神經(jīng)視網(wǎng)膜粘附于 RPE 方面發(fā)揮著重要作用。與 IMPG1 相關(guān)的視網(wǎng)膜缺陷包括 ADRP 和常染色體隱性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥。

驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員 3B ( KIF3B ) 基因位于 20q11.21，共有 9 個(gè)外顯子。它編碼一種稱為驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員 3B 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)參與有絲分裂/減數(shù)分裂時(shí)的染色體運(yùn)動(dòng)。遺傳變異導(dǎo)致非綜合征性 ADRP (RP89) 和綜合征性 ADRP。借助功能分析，已證明變異會(huì)增加初級(jí)纖毛的長(zhǎng)度并損害視紫紅質(zhì)運(yùn)輸。

神經(jīng)視網(wǎng)膜亮氨酸拉鏈 (NRL) 基因位于 14q11.2-q12，有七個(gè)外顯子。它是第三個(gè)被確定為 ADRP 的基因。它編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)視桿特異性基因，因此通過(guò)與 CRX 基因協(xié)調(diào)，在決定視桿命運(yùn)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用?；蜃儺惪赡軐?dǎo)致 ADRP 和 ARRP。功能獲得性變異導(dǎo)致 ADRP（早發(fā)性，RP27），而功能喪失性變異已知會(huì)導(dǎo)致 ARRP。所有已知變異都位于 Pro49、Ser50 和 Pro51。

前 mRNA 加工因子 4 ( PRPF4 ) 基因位于 9q32，由 14 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)分子量為 60 kDa，與 PPIH 和 PRPF3 形成復(fù)合物。它是 snRNP 的一部分：U4/U6 和 U4/U6.U5。已知 PRPF4 的兩種變體（錯(cuò)義變體 Arg192His 和Pro315Leu）可導(dǎo)致 RP。

前 mRNA 加工因子 6 ( PRPF6 ) 基因位于 20q13.33，由 21 個(gè)外顯子組成。它編碼一個(gè) 102 kDa 的 U5 snRNP 相關(guān)蛋白，該蛋白在 U4/U6.U5 三 snRNP 的形成中起重要作用，充當(dāng)二 snRNP 和 U5 snRNP 之間的分子橋梁。在PRPF6中，僅發(fā)現(xiàn)了一種變體 (c.2185C>T，Arg729Trp)，它會(huì)導(dǎo)致缺陷蛋白在卡哈爾體中積累，從而影響 snRNP 組裝。

視黃醇脫氫酶 12 ( RDH12 ) 基因位于 14q24.1，由 7 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)充當(dāng) NADPH 依賴性視黃醇還原酶，在感光細(xì)胞中從全反式視黃醇（在運(yùn)輸?shù)?RPE 之前）生成全反式視黃醇。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 RP、LCA、早發(fā)性視網(wǎng)膜變性和 Stargardt 病。它是所有 LCA 病例中 3.4%–10.5% 的病因。不同種族背景的致病遺傳變異不同。

視網(wǎng)膜外節(jié)膜蛋白 1 ( ROM1 ) 基因位于 11q12.3，由三個(gè)外顯子組成。它是PRPH 2基因的同源物，這兩個(gè)基因?qū)τ?OS 盤的形態(tài)形成至關(guān)重要（維持盤的邊緣區(qū)域并調(diào)節(jié)盤的大?。?。這兩種蛋白質(zhì)都可以同源或異源二聚化以正常運(yùn)作。該基因顯示具有PRPH 2的視網(wǎng)膜色素變性（RP)雙基因遺傳。它充當(dāng)修飾基因，而PRPH 2是其靶標(biāo)。

RP9 前 mRNA 剪接因子基因 ( RP9 )位于 7p14.3，有七個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)稱為 RP9 或 PAP1，是一種非 snRNP 剪接因子，可作為 Pim-1 激酶的靶標(biāo)和伙伴。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 ADRP (RP9) 和同心 RP。

信號(hào)蛋白 4A ( SEMA4A ) 基因位于 1q22，由 18 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種跨膜蛋白，屬于信號(hào)蛋白家族。它在感光細(xì)胞受體的跨膜配體中起著重要作用。它在眼睛和大腦中表達(dá)。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 ADRP (RP35) 和視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良癥 (CORD)。一些遺傳變異會(huì)影響蛋白質(zhì)定位或 ER 應(yīng)激，而其他遺傳變異則不遵循這種發(fā)病機(jī)制。

分泌性磷蛋白 2 ( SPP2 ) 基因位于 2q37.2，有 10 個(gè)外顯子。該基因在基因組 DNA 上橫跨 27 kb，編碼分泌性磷蛋白（分泌性磷蛋白 2），屬于半胱氨酸超家族。顯性負(fù)變異會(huì)導(dǎo)致光感受器和 RPE 毒性，并最終因蛋白質(zhì)積聚而導(dǎo)致視網(wǎng)膜退化。

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性

常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性 (ARRP) 占所有視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者的 50%–60%，血緣關(guān)系是常染色體隱性遺傳病的主要原因。已知有 40 多個(gè)基因可導(dǎo)致 ARRP，但只有少數(shù)基因?qū)е赂弑壤?。所有其他基因都很罕?jiàn)（≤1% 的病例）。這些基因描述如下。

最普遍的基因

Usherin基因

usherin ( USH2A )基因位于 1q41。該基因橫跨基因組 DNA 的 800 kb，具有 73 個(gè)外顯子（外顯子 71 是耳蝸特異性的）。它是孤立性 ARRP 以及綜合征性 ARRP 中最常見(jiàn)的基因。它是所有 ARRP 病例中 8%–9% 的病因。

它編碼 ??Usherin 蛋白。該蛋白在耳蝸毛細(xì)胞的發(fā)育和光感受器維持中起著重要作用。它在視網(wǎng)膜（光感受器的內(nèi)節(jié)）和內(nèi)耳的支持組織中表達(dá)。它有 48 個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中 10 個(gè)是層粘連蛋白表皮生長(zhǎng)因子樣 (LE) 結(jié)構(gòu)域，2 個(gè)是層粘連蛋白 G 樣結(jié)構(gòu)域，35 個(gè)是纖連蛋白 III 型 (FN3) 結(jié)構(gòu)域，1 個(gè)是富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。

可變剪接產(chǎn)生兩種亞型：亞型 a（短）和亞型 b（長(zhǎng)）。亞型 a 長(zhǎng) 5 kb，有 21 個(gè)外顯子，編碼 170 kDa 蛋白質(zhì)。亞型 b 長(zhǎng) 15 kb，編碼 600 kDa 蛋白質(zhì)。長(zhǎng)亞型主要在成人視網(wǎng)膜（感光細(xì)胞）中表達(dá)。

基因變異會(huì)導(dǎo)致兩種表型：非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性（RP)和 Usher 綜合征 2a 型。已知USH2A基因有 1100 多種致病變異，包括錯(cuò)義、無(wú)義、剪接、缺失、插入、插入缺失和大型重排。插入變異會(huì)導(dǎo)致最嚴(yán)重的 ARRP 形式，其次是剪接和錯(cuò)義變異。

ATP 結(jié)合盒，亞家族 A，成員 4 基因

ATP結(jié)合盒亞家族 A 成員 4 ( ABCA4 )基因位于 1p22.1，由 50 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)由 2773 個(gè)氨基酸組成。它在感光細(xì)胞的外節(jié)中表達(dá)，在清除視覺(jué)周期中間代謝物方面發(fā)揮重要作用。ABCA4 功能障礙會(huì)影響這種清潔功能，導(dǎo)致 RPE 細(xì)胞毒性，最終導(dǎo)致 RPE 和感光細(xì)胞功能障礙。

該基因于 1997 年首次被確定為導(dǎo)致 Stargardt 病的原因。它是波蘭 IRD 的最常見(jiàn)原因。它是導(dǎo)致 Stargardt 病 1 的最常見(jiàn)原因，也是導(dǎo)致 RP、視錐桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良和年齡相關(guān)性黃斑變性的因素。其中，ARRP (RP19) 具有最嚴(yán)重的表型，并且影響兩種類型的感光細(xì)胞。在ABCA4中，共計(jì)已鑒定出 1513 種變異。總變異中有 61% 為錯(cuò)義類型，而 23% 為截短類型。歐洲每個(gè)國(guó)家都有一個(gè)特定的最常見(jiàn)變異，其頻率高于其他國(guó)家；例如荷蘭的 C.768G>T，p.[Leu541Pro；德國(guó)為 Alal038Val]，西班牙為 Arg1129Leu，西歐/北歐為 p.[Gly863Ala, Gly863del]。p.(Gly1961Glu) 是ABCA4最常見(jiàn)的致病變異，起源于東非（在 10% 的索馬里人中發(fā)現(xiàn)）。然而，由于人口遷移，它已傳播到世界各地。

視網(wǎng)膜色素上皮 65 基因

人類視網(wǎng)膜色素上皮 65 ( RPE65 )基因位于 1p31，跨越 20 kb 的 DNA。它由 14 個(gè)外顯子組成，編碼一種由 533 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，稱為視網(wǎng)膜色素上皮特異性 65 kDa 蛋白。該蛋白質(zhì)有兩種形式：一種是膜結(jié)合形式，稱為 mRPE65，另一種是可溶形式，稱為 sRPE65。它在 RPE 細(xì)胞中表達(dá)，用于維生素 A 的代謝。它作為一種酶（異構(gòu)酶），將維生素 A（全反式視黃酯）轉(zhuǎn)化為 11 順式視黃醇，這種 11 順式視黃醇被氧化為視覺(jué)發(fā)色團(tuán)（11 順式視黃醛），這在光感受器的光敏色素形成（驅(qū)動(dòng)光轉(zhuǎn)導(dǎo)）中起著至關(guān)重要的作用。該蛋白質(zhì)對(duì)于視錐細(xì)胞視蛋白的正確定位和存活也很重要。

5% 的視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例是由 RPE 細(xì)胞的基因缺陷引起的，而RPE65基因又占了其中的 50%。RPE65變異會(huì)導(dǎo)致光感受器退化，從而導(dǎo)致 RP（主要是 ARRP，很少是 ADRP）和 LCA。RPE65相關(guān)的 IRD 發(fā)病年齡非常早（從出生到五歲），患者在 40 歲時(shí)視力完全喪失（法定失明）。在不同人群中，該基因占視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例的 0.6%–6%，占 LCA 病例的 3%–16%。該基因已發(fā)現(xiàn) 300 多種變異，其中大多數(shù)是點(diǎn)變異。

磷酸二酯酶 6 基因復(fù)合物

磷酸二酯酶 6 基因復(fù)合物 ( PDE6復(fù)合物)是光感受器細(xì)胞質(zhì)中 cGMP 濃度的調(diào)節(jié)劑。它在視覺(jué)光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中起著重要作用。該復(fù)合物由異四聚體組成，在兩種類型的光感受器（視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞）中都有兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)抑制亞基。在視桿細(xì)胞中，催化亞基為 α ( PDE6A ) 和 β ( PDE6B )，兩個(gè) γ ( PDE6G ) 亞基充當(dāng)抑制亞基。在視錐細(xì)胞中，兩個(gè) α ( PDE6C ) 亞基形成催化核心，抑制核心由兩個(gè) β ( PDE6H )亞基形成。

視桿細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異會(huì)導(dǎo)致 ARRP，而視錐細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異會(huì)導(dǎo)致全色盲。在所有 ARRP 病例中，8% 是由視桿細(xì)胞特異性PDE6基因家族的變異引起的。但是，僅編碼PDE6A和PDE6B亞基的基因的變異就會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)一部分 ARRP 病例。

在視桿細(xì)胞的視覺(jué)光傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中，光激發(fā)的視紫紅質(zhì)激活傳導(dǎo)蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致 PDE6復(fù)合物抑制亞基的釋放。這導(dǎo)致PDE6復(fù)合物催化亞基 (PDE6α 和 β) 的激活，從而水解 cGMP，導(dǎo)致膜超極化（將光轉(zhuǎn)換成神經(jīng)脈沖）。變異導(dǎo)致視桿光感受器膜陽(yáng)離子通道 (cGMP 門控) 永久開放，允許過(guò)量細(xì)胞外離子進(jìn)入細(xì)胞。所有這些最終導(dǎo)致視桿細(xì)胞凋亡。

磷酸二酯酶 6A 基因

磷酸二酯酶 6A ( PDE6A )基因位于 5q32 位置，橫跨 87kb 的 DNA。它由 22 個(gè)外顯子組成，編碼 860 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。它是第 7 個(gè)被確定為視網(wǎng)膜色素變性（RP)的基因位點(diǎn)，占所有患有嚴(yán)重疾病的 ARRP 病例的 4%。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)了該基因中導(dǎo)致 ARRP 的變異。

到目前為止，已報(bào)道該基因有 40 個(gè)變異可致病，其中大多數(shù)（65%）為點(diǎn)變異。PDE6A基因占北美所有 ARRP 患者的 3%–4%，而在西班牙、日本和英國(guó)的人群中則發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)的PDE6A相關(guān)視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例。在巴基斯坦、法國(guó)、德國(guó)和以色列人群中，引起 ARRP 的PDE6A變異的貢獻(xiàn)分別為 2%、2%、1.6% 和 1%。

磷酸二酯酶 6B 基因

磷酸二酯酶 6B ( PDE6B )基因編碼PDE6復(fù)合物的 β 亞基，位于 4p16.3 位置，跨越 45 MB DNA。它由 22 個(gè)外顯子組成，編碼 854 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。它是第一個(gè)被確定為 ARRP 的基因。1993 年首次發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致 ARRP 的變異。它與一種發(fā)病年齡較早的嚴(yán)重視網(wǎng)膜色素變性（RP)有關(guān)。5% 至 8% 的 ARRP 病例是由該基因的遺傳缺陷引起的。

環(huán)核苷酸門控通道亞基α1基因

環(huán)核苷酸門控通道亞基 α 1 ( CNGA1 )基因位于 4p12，由 11 個(gè)外顯子組成。它主要在視桿細(xì)胞中表達(dá)，并參與視桿細(xì)胞外節(jié)的形成。該基因編碼一種稱為環(huán)核苷酸門控通道亞基 α 1 的蛋白質(zhì)（視桿光感受器跨膜中的 cGMP 結(jié)合通道）。環(huán)核苷酸門控 (CNG) 通道在光感受器的結(jié)構(gòu)和功能維護(hù)中起著關(guān)鍵作用。該蛋白質(zhì)有四個(gè)功能域：P 螺旋、選擇性過(guò)濾器、C 連接體、環(huán)核苷酸結(jié)合域和 C 末端卷曲螺旋域。

該基因可導(dǎo)致 RP49，這是一種早發(fā)性嚴(yán)重視網(wǎng)膜色素變性（RP)形式。 1995 年首次發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ARRP 的CNGA1基因遺傳變異。它是全世界 2%–5%視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例的病因（亞洲人群除外）。它在亞洲人群中患病率相對(duì)較高（中國(guó)人口為 7.6%，日本人口為 5.1%），被認(rèn)為是日本患者中最普遍的視網(wǎng)膜色素變性（RP)致病基因。該基因共計(jì)已發(fā)現(xiàn) 39 種變異，其中28種為錯(cuò)義或無(wú)義，10 種為小缺失，1 種為剪接置換。

視網(wǎng)膜色素變性25基因

視網(wǎng)膜色素變性 25 基因( RP25 )位于 6q12。該基因由 46 個(gè)外顯子組成，橫跨 2 MB 的基因組 DNA，是人眼中最大的基因。它在視網(wǎng)膜中大量表達(dá)，位于光感受器的外節(jié)，在光感受器的形成及其結(jié)構(gòu)完整性（睫狀軸絲的穩(wěn)定性）中起著至關(guān)重要的作用。變異會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重類型的 ARRP，發(fā)病年齡較早。

人類RP25蛋白也被稱為EYS，因?yàn)樗c一種名為果蠅閉眼（間隔制造器）的蛋白質(zhì)具有同源性，后者負(fù)責(zé)昆蟲光感受器和眼睛形態(tài)的發(fā)育。該蛋白質(zhì)在 N 端位置有一個(gè)信號(hào)肽，在 C 端有 EGF 樣結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和層粘連蛋白 G 樣結(jié)構(gòu)域，中間散布著 EGF 樣結(jié)構(gòu)域重復(fù)序列。已知該蛋白質(zhì)的四種異構(gòu)體在人類視網(wǎng)膜中表達(dá)。異構(gòu)體 1、2、3 和 4 中的氨基酸分別為 3144、619、594 和 3165。

對(duì)于RP25基因來(lái)說(shuō)，截短變異是最常見(jiàn)的致病變異。到目前為止，已在RP25基因中鑒定了 449 種變異，其中 219 種變異為點(diǎn)變異，184 種為缺失和插入，39 種為剪接變異，4 種變異為調(diào)節(jié)變異，3 種變異為復(fù)雜重排。大量致病變異位于蛋白質(zhì)的 C 末端區(qū)域附近。西班牙、法國(guó)、英國(guó)、中國(guó)、德國(guó)、韓國(guó)、以色列、荷蘭和北愛(ài)爾蘭的視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者中RP25變異的患病率分別為 15.9%、12%、11%、10%、9.1%、7% 和 0%。在日本人中，它是 IRD 的最常見(jiàn)原因。日本視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者中 51% 為該類型。

Crumbs 細(xì)胞極性復(fù)合物成分 1 基因

crumbs 細(xì)胞極性復(fù)合體成分 1 ( CRB1 )基因位于 1q31.3。它由 12 個(gè)外顯子組成，橫跨 210 kb 的基因組 DNA。它使用替代外顯子并具有 12 個(gè)轉(zhuǎn)錄本。視網(wǎng)膜中表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄本包括 CRB1-A 和 CRB1-B。CRB1-A 由 1406 個(gè)氨基酸組成，具有 EGF 樣結(jié)構(gòu)域 (19) 和層粘連蛋白 G 結(jié)構(gòu)域 (3)，以及信號(hào)肽序列。該轉(zhuǎn)錄本在穆勒細(xì)胞中表達(dá)，在發(fā)育中的視網(wǎng)膜中占主導(dǎo)地位。CRB1-B 由 1003 個(gè)氨基酸組成。它在感光細(xì)胞中表達(dá)，在成人視網(wǎng)膜中占主導(dǎo)地位。

該基因編碼一種名為 Crumbs 同源物 1 (CRB1) 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)與 CRB 復(fù)合物相關(guān)，在視網(wǎng)膜發(fā)育中起重要作用。編碼的蛋白質(zhì)位于光感受器的內(nèi)節(jié)，與果蠅 Crumbs 蛋白相似。它是一種跨膜蛋白，在視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)、功能和發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

CRB1相關(guān)疾病包括 RP12、LCA 和黃斑病變。它是西班牙 17% 的 LCA 病例的病因。大多數(shù)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異都是錯(cuò)義類型。這些變異會(huì)影響視網(wǎng)膜發(fā)育和光感受器信號(hào)傳導(dǎo)。在CRB1中已鑒定出總共 457 種致病變異（333 種錯(cuò)義/無(wú)義、86 種小插入/缺失、28 種剪接變異、9 種大插入/缺失和 1 種調(diào)節(jié)性替換）。大多數(shù)變異位于外顯子 9（41%）和 727%）中。

神經(jīng)酰胺激酶樣基因

神經(jīng)酰胺激酶樣 (CERKL)基因位于 2q31-32，在基因組 DNA 上橫跨 12 kb，具有 14 個(gè)外顯子。由于可變剪接，該基因表達(dá)復(fù)雜（>20 個(gè)轉(zhuǎn)錄本在各種組織中表達(dá)）。已在各種身體組織（腦、腎和肺）中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)，其中視網(wǎng)膜中的表達(dá)最高（已知在視網(wǎng)膜中表達(dá)四種亞型，分別具有 419、463、532 和 558 個(gè)氨基酸）。該基因主要在感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)。它通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，并為感光細(xì)胞提供保護(hù)，防止其受到氧化應(yīng)激。有研究表明CERKL的基因變異體也在 RPE 中表達(dá)，但其在 RPE 細(xì)胞中的功能尚不清楚。

該蛋白與神經(jīng)酰胺激酶有 29% 的相似性。但尚未報(bào)道其具有激酶活性。它由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：二酰甘油激酶 (DAGK) 結(jié)構(gòu)域、Pleckstrin 同源性 (PH) 結(jié)構(gòu)域和 ATP 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。它還包含兩個(gè)信號(hào)，即核定位和核輸出。這些信號(hào)參與核-細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸。

該基因已知可導(dǎo)致 ARRP（RP26）和 CORD。該基因首次在患有視網(wǎng)膜色素變性（RP)的西班牙家族中被發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是西班牙人群中 ARRP 或 CORD 最常見(jiàn)的基因之一。在CERKL中，已鑒定出 39 種IRD變異，其中 p.Arg257Stop 是CERKL最常見(jiàn)的變異。變異會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性。

S抗原視覺(jué)抑制基因

S 抗原視覺(jué)抑制蛋白 ( SAG )基因位于 2q37.1，有 21 個(gè)外顯子，編碼蛋白質(zhì) S-抑制蛋白或 S-抗原，它是光感受器的可溶性蛋白質(zhì)，參與光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)脫敏（恢復(fù)期）。

它與 RP47 和 Oguchi 病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。據(jù)報(bào)道，同一家族和同一個(gè)人中同時(shí)存在 Oguchi 病和 RP。已知變異會(huì)導(dǎo)致日本人患 ARRP，導(dǎo)致西班牙裔家庭患 ADRP。遺傳變異 p.Cys147Phe 是西班牙裔群體中 36% ADRP 病例的病因。

稀有基因

粘附G 蛋白偶聯(lián)受體 A3 ( ADGRA3/GPR125 )基因位于 4p15.2，由 21 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是 G 蛋白偶聯(lián)受體。該基因參與 ARRP 的發(fā)病機(jī)制。

AGBL 羧肽酶 5 ( AGBL5 )基因位于 2p23.3，由 18 個(gè)外顯子組成。它編碼一種金屬羧肽酶，可在微管蛋白的翻譯后修飾過(guò)程中催化蛋白質(zhì)去谷氨酰化。該基因參與 RP75 的發(fā)病機(jī)制。

芳烴受體 ( AHR )基因位于 7p21.1，有 11 個(gè)外顯子。它編碼轉(zhuǎn)錄因子，并參與 RP85 的發(fā)病機(jī)制。

Rho/Rac 鳥嘌呤核苷酸交換因子 18 ( ARHGEF18 )基因位于 19p13.2，有 35 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是緊密連接和粘附連接的組成部分，參與視網(wǎng)膜的發(fā)育和功能。它參與 RP78 的發(fā)病機(jī)制。

ADP核糖基化因子類 GTPase 6 ( ARL6 )基因位于 3q11.2，有 14 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)屬于 GTP 結(jié)合蛋白的 ARF 家族，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。它與 Bardet-Biedl 綜合征和 RP55 等表型有關(guān)。

ADP 核糖基化因子類 GTPase 2 結(jié)合蛋白 ( ARL2BP )基因位于 16q13，由六個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種 GTPase，與 ARL2 結(jié)合。它參與纖毛蛋白的運(yùn)輸。已發(fā)現(xiàn) ARRP 的遺傳變異。

Bardet–Biedl 綜合征 1 ( BBS1 )基因位于 11q13.2，有 17 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)在眼睛發(fā)育中發(fā)揮作用。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 ARRP 和 Bardet–Biedl 綜合征。

Bardet-Biedl 綜合征 2 ( BBS2 )基因位于 16q13，有 18 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。遺傳變異導(dǎo)致 Bardet-Biedl 綜合征和 RP74（摩洛哥猶太和阿什肯納茲猶太家族）。

纖毛和鞭毛相關(guān)蛋白 418 ( CFAP418/C8orf37 )基因位于 8q22.1，有六個(gè)外顯子。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 Bardet–Biedl 綜合征 21、視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良癥 16 和 RP64。

氯離子通道 CLIC 樣基因1 ( CLCC1 )位于 1p13.3，有 15 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)可激活氯離子通道活性。已知基因變異可導(dǎo)致 RP32。

clarin-1 ( CLRN1 )基因位于 3q25.1，有六個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)與光感受器突觸有關(guān)。該基因變異導(dǎo)致 RP61 和 Usher 綜合征 III 型。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

環(huán)核苷酸門控通道亞基 β1 ( CNGB1 )基因位于 16q21，由 34 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)離子流入桿狀光感受器外節(jié)。遺傳變異導(dǎo)致 RP45，該病在法國(guó)視網(wǎng)膜色素變性（RP)患者中發(fā)現(xiàn)。

CWC27剪接體相關(guān)環(huán)絲氨酸蛋白酶 ( CWC27 )基因位于 5q12.3，有 19 個(gè)外顯子。該基因編碼一種參與蛋白質(zhì)肽基脯氨酰異構(gòu)化的蛋白質(zhì)，已知可導(dǎo)致孤立性及綜合征性 RP。

細(xì)胞色素P450 4V2 ( CYP4V2 )基因位于 4q35.1-q35.2，有 11 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與各種代謝底物的氧化。遺傳變異導(dǎo)致 Bietti 結(jié)晶性角膜視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良和 ARRP，并在亞洲人群中表現(xiàn)出奠基者效應(yīng)。

脫氫甘油二磷酸合酶( DHDDS )基因位于 1p36.11，有 9 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與順式-異戊二烯鏈延長(zhǎng)。該基因參與先天性糖基化障礙、1bb 型、發(fā)育遲緩和癲癇發(fā)作（伴或不伴運(yùn)動(dòng)異常）和 RP59 的發(fā)病機(jī)制。在美國(guó)和以色列家庭中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 RP59 的單一變體。

DEAH （Asp-Glu-Ala-His）盒多肽 38（DHX38）基因位于 16q22.2，由 28 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是一種 ATPase，可催化剪接過(guò)程的第二步。該基因變異導(dǎo)致 RP84，并已在巴基斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

ER膜蛋白復(fù)合物亞基 1 ( EMC1 )基因位于 1p36.13，由 24 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是 EMC 的亞基，功能未知。該基因變異導(dǎo)致 ARRP，已在沙特阿拉伯患者中發(fā)現(xiàn)。

內(nèi)硫胺素α基因（ENSA）位于1q21.3，有六個(gè)外顯子。它編碼磺酰脲受體1的內(nèi)源性配體，可調(diào)節(jié)KATP通道。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致RP。

FAM161 中心體蛋白 A (FAM161 Centrosomal Protein A) 基因位于 2p15，有 11 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與視網(wǎng)膜祖細(xì)胞的發(fā)育。該基因變異導(dǎo)致 RP28，已在印度、以色列、巴勒斯坦和德國(guó)家庭中發(fā)現(xiàn)。

肝素-α-氨基葡萄糖苷 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 ( HGSNAT )基因位于 8p11.21-p11.1，由 20 個(gè)外顯子組成。編碼的酶也稱為 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，參與溶酶體中硫酸肝素的乙?；＿z傳變異導(dǎo)致 RP73 和 Sanfilippo 綜合征。C. 在 6 名阿什肯納茲猶太和荷蘭家族成員中發(fā)現(xiàn)了 RP73。

異檸檬酸脫氫酶 (NAD(+)) 3 非催化亞基 β ( IDH3B )基因位于 20p13，由 14 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)在克雷布斯循環(huán)中起著關(guān)鍵作用。該基因變異導(dǎo)致 RP46，已在北美和墨西哥患者中發(fā)現(xiàn)。

鞭毛內(nèi)運(yùn)輸 140 ( IFT140 ) 基因位于 16p13.3，有 40 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是鞭毛內(nèi)運(yùn)輸 (IFT) 復(fù)合物 A 的亞基，參與光感受器的初級(jí)纖毛活動(dòng)。該基因變異導(dǎo)致 RP80、隱性 Mainzer-Saldino 綜合征以及隱性 LCA。

鞭毛內(nèi)運(yùn)輸172 ( IFT172 )基因位于 2p23.3，有 52 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是 IFT-B 的一個(gè)亞基，在鞭毛內(nèi)運(yùn)輸中起著關(guān)鍵作用。該基因變異與 Bardet-Biedl 綜合征 20、視網(wǎng)膜色素變性 71 和短肋胸廓發(fā)育不良 10（伴或不伴多指畸形）有關(guān)。

光感受器間基質(zhì)蛋白聚糖-2 ( IMPG2 )基因位于 3q12.3，有 19 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種蛋白聚糖，在組織光感受器間混合物 (IPM) 以正確維護(hù)光感受器的外節(jié)方面起著關(guān)鍵作用?；蜃儺悓?dǎo)致 RP56 和黃斑營(yíng)養(yǎng)不良癥、卵黃狀、5。巴基斯坦、荷蘭、意大利和荷蘭患者中已發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性（RP)變異。

KIAA1549基因位于 7q34，有 21 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)可能與視網(wǎng)膜特異性功能有關(guān)。已知遺傳變異會(huì)導(dǎo)致 RP86。

絆腳石中心體 ( KIZ )蛋白位于 20p11.23，有 15 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)在光感受器的連接纖毛和變異原因 RP69 中發(fā)揮作用。

卵磷脂視黃醇?；D(zhuǎn)移酶( LRAT )基因位于 4q32.1，有四個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)催化視覺(jué)系統(tǒng)中維生素 A 代謝中的酯化步驟。遺傳變異導(dǎo)致 LCA 14 和青少年 RP。

男性生殖細(xì)胞相關(guān)激酶 ( MAK )基因位于 6p24.2，有 20 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種激酶，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用。遺傳變異導(dǎo)致 RP62，該基因已在荷蘭、意大利、以色列和巴勒斯坦患者中發(fā)現(xiàn)。

MER 原癌基因酪氨酸激酶 ( MERTK )位于 2q13，有 19 個(gè)外顯子。它編碼一種跨膜蛋白，參與感光細(xì)胞 OS 的循環(huán)。它參與 RP38 的發(fā)病機(jī)制。法羅群島 30% 的視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例是由創(chuàng)始變異引起的。

甲羥戊酸激酶 ( MVK )基因位于 12q24.11，有 13 個(gè)外顯子。遺傳變異與高 IgD 綜合征、甲羥戊酸尿癥、汗孔角化癥 3、多種類型和視網(wǎng)膜色素變性（RP)等表型相關(guān)。

NIMA 相關(guān)激酶 2 ( NEK2 )基因位于 1q32.3，有 9 個(gè)外顯子。它編碼一種調(diào)節(jié)有絲分裂的纖毛相關(guān)蛋白。它參與 RP67 的發(fā)病機(jī)制。

神經(jīng)元分化 1 ( NEUROD1 )基因位于 2q31.3，由四個(gè)外顯子組成。該基因編碼一種參與神經(jīng)發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子。遺傳變異會(huì)導(dǎo)致新生兒糖尿病、系統(tǒng)性神經(jīng)系統(tǒng)異常、早發(fā)性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良和 ARRP 綜合征。

光感受器纖毛肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)劑 ( PCARE )基因位于 2p23.2，有兩個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是一種參與光感受器功能的纖毛和肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白。遺傳變異導(dǎo)致 RP54，并已在瑞士人群中高頻率地在不同人群中被發(fā)現(xiàn)。

磷酸二酯酶 6G ( PDE6G )基因位于 17q25.3，由六個(gè)外顯子組成。它編碼 cGMP 磷酸二酯酶的 g 亞基，該酶是參與光傳導(dǎo)的關(guān)鍵酶復(fù)合物。在一個(gè)阿拉伯以色列家庭中，早發(fā)性 ARRP (RP57) 的剪接位點(diǎn)變體已被鑒定。

蛋白質(zhì)O 連接甘露糖 N-乙酰葡萄糖胺基轉(zhuǎn)移酶 1 (β 1,2-) ( POMGNT1 )基因位于 1p34.1，有 25 個(gè)外顯子。該基因編碼一種跨膜蛋白，介導(dǎo) O-甘露糖基化。它與以下表型有關(guān)：肌營(yíng)養(yǎng)不良癥-肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（先天性腦和眼異常），A 型，3；肌營(yíng)養(yǎng)不良癥-肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（先天性智力障礙），B 型，3；肌營(yíng)養(yǎng)不良癥-肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（肢帶型），C 型，3；和 RP76。

進(jìn)行性視桿視錐細(xì)胞變性 ( PRCD )基因位于 17q25.1，有 8 個(gè)外顯子。編碼蛋白質(zhì)的功能尚不清楚，但變異會(huì)導(dǎo)致 RP36。在穆斯林阿拉伯患者中已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

促視蛋白1 ( PROM1 )基因位于 4p15.32，有 35 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與感光盤膜的形態(tài)形成。遺傳變異導(dǎo)致各種表型，包括 Stargardt 病 4、視網(wǎng)膜黃斑營(yíng)養(yǎng)不良 2、視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良 12 和 RP41。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

蛋白S（PROS1）基因位于 3q11.1，有 16 個(gè)外顯子。該基因編碼參與抗凝的血漿蛋白，也參與視網(wǎng)膜色素變性（RP)的發(fā)病機(jī)制。

視黃醇結(jié)合蛋白 3 ( RBP3 )基因位于 10q11.22，由四個(gè)外顯子組成。它編碼一種糖蛋白，在感光細(xì)胞和 RPE 之間視黃酸的運(yùn)輸中起著關(guān)鍵作用?；蜃儺惻c RP66（在一個(gè)意大利家族中發(fā)現(xiàn)）和高度近視的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。

受體輔助蛋白 6 ( REEP6 )基因位于 19p13.3，有 6 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié) ER 的結(jié)構(gòu)，并參與 RP77 的發(fā)病機(jī)制。

視網(wǎng)膜G 蛋白偶聯(lián)受體 ( RGR )基因位于 10q23.1，有 9 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與異構(gòu)化（從全反式視網(wǎng)膜到 11-順式視網(wǎng)膜）。遺傳變異導(dǎo)致 RP44 和脈絡(luò)膜硬化的發(fā)病機(jī)制。

視黃醛結(jié)合蛋白 1 ( RLBP1 )基因位于 15q26.1，由 9 個(gè)外顯子組成。編碼的蛋白質(zhì)是水溶性的，是視覺(jué)周期的功能成分。該基因變異與波斯尼亞視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重 RP、白點(diǎn)狀眼底和白點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎有關(guān)。

RP1樣1 ( RP1L1 )基因位于 8p23.1，有四個(gè)外顯子。它編碼一種參與微管聚合的視網(wǎng)膜特異性蛋白質(zhì)。已知該基因變異會(huì)導(dǎo)致隱匿性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良和 RP88。

含有 11 個(gè)不育 α 基序結(jié)構(gòu)域的基因 ( SAMD11 )位于1p36.33，有 15 個(gè)外顯子，已知可導(dǎo)致 RP。

溶質(zhì)載體家族7 成員 14 ( SLC7A14 )基因位于 3q26.2，有 8 個(gè)外顯子。該基因編碼一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與溶酶體對(duì)陽(yáng)離子氨基酸的吸收。在中國(guó) RP68 患者中發(fā)現(xiàn)了該基因變異。

精子發(fā)生相關(guān)基因7 ( SPATA7 )位于 14q31.3，有 16 個(gè)外顯子。該基因變異導(dǎo)致 LCA、RP、青少年視網(wǎng)膜色素變性（RP)和 CORD。在葡萄牙和法裔加拿大患者中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

tRNA核苷酸轉(zhuǎn)移酶 1 ( TRNT1 ) 基因位于 3p26.2，由 11 個(gè)外顯子組成。它編碼一種 CCA 添加酶。該遺傳變異會(huì)導(dǎo)致鐵粒幼細(xì)胞性貧血伴免疫缺陷、發(fā)燒和發(fā)育遲緩 (SIFD)、伴有視網(wǎng)膜色素變性（RP)的 SIFD 以及無(wú)綜合征 RP。

四肽重復(fù)域 8 ( TTC8 )基因位于 14q31.3，有 18 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與纖毛的形成?；蜃儺悓?dǎo)致 RP51 和 BBS8。在北印度和巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

TUB樣蛋白 1 ( TULP1 )基因位于 6p21.31，有 15 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)參與感光細(xì)胞的生理學(xué)（蛋白質(zhì)運(yùn)輸）。遺傳變異導(dǎo)致 LCA 和 RP14。

鋅指蛋白 408 ( ZNF408 )基因位于 11p11.2，有 5 個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)是參與視網(wǎng)膜血管生成的鋅指轉(zhuǎn)錄因子的成員。該基因變異導(dǎo)致滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變 6 和 RP72。在西班牙家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。

鋅指蛋白513 ( ZNF513 )基因位于 2p23.3，有五個(gè)外顯子。編碼的蛋白質(zhì)作為視網(wǎng)膜發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。在巴基斯坦家庭中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性（RP)的變異。
 

X連鎖視網(wǎng)膜色素變性

X 連鎖視網(wǎng)膜色素變性 (XLRP) 是視網(wǎng)膜色素變性（RP)中最嚴(yán)重的類型，癥狀發(fā)展非?？欤?0 或 40 歲即達(dá)到法定失明）。XLRP 占所有視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例的 10%–15%，發(fā)病率為 1：25,000 人。RP 癥狀發(fā)作較早（10 歲左右）。已定位 XLRP 的 6 個(gè)基因，其中僅 3 個(gè)基因已鑒定，另外 3 個(gè)尚未鑒定。已鑒定的基因包括RPGR、RP2和OFD1。RPGR和RP2是主要基因，占 85%–95% 的 XLRP 病例。

視網(wǎng)膜色素變性 GTPase 調(diào)節(jié)基因

視網(wǎng)膜色素變性 GTP 酶調(diào)節(jié)基因 ( RPGR ) 是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的 XLRP 基因（于 1996 年）。該基因位于 Xp11.4 位置。RPGR與 80% 的 XLRP 病例、10%–20% 的家族性視網(wǎng)膜色素變性（RP)病例以及 12%–15% 的所有散發(fā)性病例有關(guān)。它由 22個(gè)外顯子組成，可編碼 RPGR 蛋白。該蛋白參與微管組織和纖毛蛋白運(yùn)輸。

其中，已知 10 種不同的 RPGR 蛋白同工型，其中只有兩種是主要同工型：RPGR ex1-19和 RPGR ORF15。 兩種同工型的 N 末端均編碼染色體凝聚 1 樣結(jié)構(gòu)域或 RCC1 樣結(jié)構(gòu)域 (RLD) 的調(diào)節(jié)因子。RPGR ex1-19同工型也稱為組成型同工型，包括從 1 到 19 的所有外顯子。它編碼一種在整個(gè)身體中表達(dá)的 815 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。它在初級(jí)纖毛的軸絲中表達(dá)。RPGR ORF15同工型是視網(wǎng)膜特異性的，在連接纖毛的光感受器中表達(dá)。它編碼一種 1152 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。該同工型的末端外顯子含有富含嘌呤的序列。該序列的重復(fù)性使其容易發(fā)生變化。大多數(shù) ORF15 變體表現(xiàn)出蛋白質(zhì)的過(guò)早截短。組成型異構(gòu)體在早期眼睛發(fā)育中起著重要作用，而視網(wǎng)膜特異性異構(gòu)體在成熟視網(wǎng)膜中發(fā)揮作用。 在小鼠模型中，已經(jīng)顯示這兩種主要異構(gòu)體的微調(diào)對(duì)于 RPGR 蛋白的正常運(yùn)作至關(guān)重要。

已知RPGR的 500 多種遺傳變異與各種視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，其中大多數(shù)是移碼變異和無(wú)義變異，而 10% 的變異是剪接位點(diǎn)變異。RPGR的變異會(huì)影響蛋白質(zhì)運(yùn)輸，因此也會(huì)對(duì)光感受器的功能和存活產(chǎn)生不利影響。

視網(wǎng)膜色素變性2基因

已鑒定出的第二個(gè) XLRP 基因是視網(wǎng)膜色素變性 2 (RP2)。 該基因于 1998 年通過(guò)連鎖分析鑒定出來(lái)。該基因位于 Xp11.3 位置，橫跨 1 kb 的 DNA。它由五個(gè)外顯子組成，編碼一個(gè) 350 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)在感光細(xì)胞 RPE 的質(zhì)膜以及視網(wǎng)膜的許多其他細(xì)胞中表達(dá)。它有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：朝向 N 端的微管蛋白折疊輔因子 C 樣結(jié)構(gòu)域 (TBCC 結(jié)構(gòu)域) 和朝向 C 端的核苷二磷酸激酶樣結(jié)構(gòu)域 (NDPK)。在感光細(xì)胞中，它顯示出對(duì) Arf 樣 3（Arl3，一種小 G 蛋白）的 GTP 酶活化功能，并通過(guò)其 N 端區(qū)域與其結(jié)合。這兩種蛋白質(zhì)在連接纖毛處的組裝對(duì)膜蛋白（GRK1、PDE6 和傳導(dǎo)蛋白）和纖毛蛋白（包括磷酸二酯酶、腎囊蛋白 3 和驅(qū)動(dòng)蛋白）向感光細(xì)胞外節(jié)的運(yùn)輸起著至關(guān)重要的作用。小鼠模型已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。

在 RP2 疾病病例中觀察到嚴(yán)重癥狀、發(fā)病年齡早、進(jìn)展速度快以及早期黃斑變性。與女性相比，男性受到的影響更為嚴(yán)重，并在 40 歲時(shí)成為法定盲人。

蛋白質(zhì)的普遍表達(dá)無(wú)法解釋為何變異只對(duì)感光細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。這可能是由于感光細(xì)胞的代謝活性高，因此需要不間斷的蛋白質(zhì)從內(nèi)臟到外臟的運(yùn)輸。在該基因中，已知有 133 種變異會(huì)導(dǎo)致該疾病。其中，43 種變異是錯(cuò)義的，15 種是剪接位點(diǎn)變異，14 種是無(wú)義變異，50 種是插入/缺失或其他類型的變異。TBCC 結(jié)構(gòu)域被稱為變異熱點(diǎn)。大多數(shù)變異已在第 2 個(gè)外顯子中描述。超過(guò) 50% 的RP2變異通過(guò)不穩(wěn)定和最終降解蛋白質(zhì)導(dǎo)致疾病。

OFD1 中心粒和中心粒衛(wèi)星蛋白 ( OFD1 )基因位于 Xp22.2，有 27 個(gè)外顯子。該基因編碼一種參與調(diào)節(jié)纖毛發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)的蛋白質(zhì)。它參與了 Joubert 綜合征、口面指綜合征和 RP23 的發(fā)病機(jī)制。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)