【佳學基因檢測】唇裂、腭裂、唇腭裂遺傳嗎？如何阻斷？

唇腭裂是一種最常見的出生缺陷，可以唇裂或腭裂其中一種形式單獨出現(xiàn)，也可以唇裂和腭裂兩種形式共同出現(xiàn)。它們也能夠與其它畸形一起發(fā)生，形成一種綜合癥。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，共有超過350種具有不同臨床表現(xiàn)的唇腭裂綜合征，而且大約每500到1000名新生兒中就有一例出現(xiàn)。唇裂，伴有或不伴有腭裂（CL/P），都是人類常見的一種先天性畸形。自古就有，而用自從開始在人類中出現(xiàn)，就會附會以不同的解釋。其中的一些是經(jīng)驗的積累，另外是關(guān)于其發(fā)生的猜測?？偟膩碚f， 不具備分子生物學或者是基因解碼知識的人，即使是臨床醫(yī)生，也會認為唇腭裂與基因無關(guān)，但是基因解碼是一種比基因檢測更為先進的理解基因作用的知識和技術(shù)體系，更清楚地揭示這種畸形是基因的作用方式發(fā)生異常的結(jié)果。

什么是唇裂？

唇腭裂是一個通俗的說法，它是指在人的是唇和顎部有裂口。其實這個名稱并不能代表顱面部全部先天畸形。還包括牙槽突裂，另外還有有效性的唇裂還包括鼻底的裂開。再有由于牙槽突裂的存在，還會導致牙齒在發(fā)育當中的一個畸形。這種畸形它會影響到口腔和面部的很多的器官和功能。另外由于腭裂存在，還會影響到患者的聽力。因此唇腭裂畸形是系統(tǒng)性、可能會影響多個方面的病變。這種病變一般來說是由于在發(fā)育過程中，由某種因素而導致形成口腔和面部發(fā)育的一些生發(fā)中心沒有正常的連接和融合所導致的。唇腭裂是一種非常常見的先天的頜面部的發(fā)育畸形，一般來說在正常人群里面就達到1-2‰。亞州人群高于非洲人群?；蛘呤?00-700個人當中就會有一個唇腭裂小孩的發(fā)生。這種唇腭裂會在妊娠前的前三個月就出現(xiàn)，由于各種各樣的因素，而影響胚胎的發(fā)育。這種畸形會影響到我們小朋友，除了形態(tài)和功能以外，它的影響還是非常深遠。包括未來的發(fā)音，還有頜面部骨骼的發(fā)育，還有外形和功能的一些畸形和不正常。還有可能會影響到他參與社會行為，一些社會交往，反過來還會影響他的心理發(fā)育。因此這種唇腭裂的畸形是需要我們特別關(guān)注的。在胚胎發(fā)育的早期，唇、腭是由兩側(cè)組織往身體中線融合起來的，若不能正常融合，就會產(chǎn)生各種不同部位的裂縫，單純嘴唇裂開，稱為唇裂，既有唇部裂開又有腭部裂開稱為唇腭裂，有時僅口腔內(nèi)腭部裂開而外部正常，則稱為腭裂。

什么是腭裂？

在胚胎發(fā)育的早期，唇、腭是由兩側(cè)組織往身體中線融合起來的，若不能正常融合，就會產(chǎn)生各種不同部位的裂縫，單純嘴唇裂開，稱為唇裂，既有唇部裂開又有腭部裂開稱為唇腭裂，有時僅口腔內(nèi)腭部裂開而外部正常，則稱為腭裂。

什么是唇腭裂？

在胚胎發(fā)育的早期，唇、腭是由兩側(cè)組織往身體中線融合起來的，若不能正常融合，就會產(chǎn)生各種不同部位的裂縫，單純嘴唇裂開，稱為唇裂，既有唇部裂開又有腭部裂開稱為唇腭裂，有時僅口腔內(nèi)腭部裂開而外部正常，則稱為腭裂。

唇腭的發(fā)育過程

在胎兒發(fā)育的第四周開始形成唇和腭結(jié)構(gòu)。遷移的神經(jīng)嵴細胞與中胚層細胞結(jié)合，形成第一咽弓并進而分化成五個不同突（內(nèi)鼻突、外鼻突、額鼻突、上頜突和下頜突）組成的面部器管芽。一旦面部突起形成，鼻板內(nèi)陷形成內(nèi)鼻突（MNP）和外鼻突（LNP）。上頜突最初向內(nèi)側(cè)生長，將外鼻突（LNP）推向上側(cè)。在妊娠的第六周和第七周，上頜突相互融合，同時也與側(cè)腭和內(nèi)鼻突（MNPs）融合，形成上唇和初級腭。融合缺陷、突起生長失敗導致涉及上唇、牙槽和/或原發(fā)性腭裂。 胚胎發(fā)生第7周開始發(fā)育第二腭；上頜突最初生長為腭架，腭架垂直向?qū)Ψ揭苿印Ｔ谡ＩL后，它們在舌頭上方的水平位置定居，這需要大量的細胞外重塑。然后腭板在中線前后融合，就像拉鏈一樣形成中線上皮縫（MES）。MES的解體是維持腭融合所必需的，這可能涉及細胞凋亡、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和細胞遷移。次腭的有效融合導致口腔和鼻腔的有效分離。腭裂可由任何一個步驟的失敗引起，包括腭架抬高、細胞遷移或融合。 綜上所述，在唇腭發(fā)育過程中，細胞增殖、細胞遷移、細胞生長、細胞融合、細胞凋亡、EMT、細胞外重塑等多種細胞機制以協(xié)調(diào)的方式參與唇腭發(fā)育。因此，在唇腭發(fā)育過程中參與這些過程的基因的破壞可能導致OFC。（科技文獻支持）

關(guān)于唇腭裂產(chǎn)生的幾種說法？

引起口腔頜面部裂的病因即有環(huán)境方面的原因，也有基因突變引起的胎兒的早期胚胎發(fā)育障礙。不同的患者可能具有各不相同的病因，其病因復雜多樣。孕婦在懷孕期間吸煙是公認的口面部裂的危險因素。據(jù)估計，通過消除孕婦吸煙可以避免6.1%（95%可信區(qū)間[CI]=4.4–7.7%）的口面部裂，被動或“二手”接觸似乎也是一個風險因素。母親飲酒所產(chǎn)生的風險的研究結(jié)果不太一致，但是短時間內(nèi)大量飲酒（如“狂飲”）會增加風險。影響廣泛的因素，如社會經(jīng)濟地位已被認為是危險因素，但很難從這種全面影響中區(qū)出母親的營養(yǎng)因素和健康狀況。據(jù)報道，在妊娠早期服用一些處方藥會增加風險，如葉酸拮抗劑和其他具有抗葉酸特性的藥物會增加風險。

有趣的是，大量的研究表明遺傳和環(huán)境風險因素存在相互作用而改變口面部裂的風險。一些常見的環(huán)境因素，包括母親吸煙、飲酒和補充維生素（一種保護因素），提供了基因與環(huán)境（GxE）相互作用而影響唇腭裂發(fā)生的證據(jù)，盡管不同研究的結(jié)果并不總是一致的。雖然生物學上基因與環(huán)境的相互作用是非常合理的，但是通過研究再現(xiàn)這種相互作用并提供具有統(tǒng)計學意義的證據(jù)是困難的。因此，證實和證偽基因與環(huán)境相互作用從而影響唇腭裂的產(chǎn)生仍然具有一定的難度。

口面部裂的出現(xiàn)表現(xiàn)出強烈的家族聚集性，這表明導致唇腭裂發(fā)生的病因中，基因序列的變化或者說是基因突變是主要的決定性的遺傳因素。Marazita和Leslie最近回顧了自18世紀以來口面部裂隙遺傳學研究的進展和各人 累的資料。盡管進行了幾十年的基因研究，但究竟有多少基因可以控制口面部裂的風險，以及它們是如何影響口面部裂風險的，還不能說有效研究清楚了。一般來說，家族中、近親中有唇腭裂狀況發(fā)生時，自己的孩子在未經(jīng)檢測進行排除時，產(chǎn)生唇裂患者的風險大幅度增加。唇腭裂的遺傳風險研究表明，在一級親屬中存在唇裂（CL）伴或不伴腭裂病例（CL/P，即CL和CLP病例合并）的人，其罹患唇腭裂的風險比普通人群高32倍，CP病例親屬的相對風險比基線風險高56倍。風險增加的情部隨著遺傳距離、血緣關(guān)系的遠離的增加而降低：一級親屬（父母、兄弟姐妹和子女）的CL/P病例的相對風險最高，而二級親屬（兄弟姐妹同父異母，avuncular親屬和祖父母的風險要小得多）的風險低很多；三級親屬（表親和半avuncular親屬）的風險并不顯著高普通人群。當在這些基于人群的研究之間調(diào)整排除規(guī)則和表型標準時，兩者都給出了相似的強家族聚集模式，即與人普通人群的基礎風險相比，唇裂病例的親屬總是具有較高的相對風險，隨著親屬間遺傳距離的增加，這一比例急劇下降。

采用用雙胞胎進行的口面部裂的研究表明，與異卵雙生子（DZ或異卵）雙胞胎相比，同卵雙胞胎（MZ或同卵）雙胞胎的一致率更高，再次表明基因在控制唇腭裂的發(fā)生過程中的主要作用。顯然，由于同卵雙胞胎（MZ，單合子雙胞胎）具有相同的基因組、相同的基因組成，任何小于100%的一致性都表明口面裂的病因有一些非遺傳因素。盡管MZ雙胞胎始終表現(xiàn)出比DZ雙胞胎更大的唇腭裂發(fā)生一致，但是由基因控制產(chǎn)生的唇腭裂風險還是存在一些變化。就表明風險中的一些變異在遺傳控制下。Grosen等人發(fā)現(xiàn)MZ雙生子的符合率遠遠高于DZ雙生子（47%的MZ雙生子95%CI=31-64%，而DZ雙生子95%CI=4-14%的雙生子為8%）。這些一致性率估計出CL/P和CP的遺傳力（未觀察到的獨立基因引起的風險變異比例）分別為91%和90%。然而，由于MZ雙胞胎的一致性率是DZ雙胞胎的四倍以上，這些發(fā)現(xiàn)也提出了不同基因的特定組合（稱為“上位性”）在口面部裂病因中可能具有重要的作用。

雖然口面部裂風險明顯表現(xiàn)出強烈的家族聚集性，但它并沒有嚴格遵守孟德爾的遺傳規(guī)律，即使是在一個家族內(nèi)有多個成員患病（即家族中有兩個或兩個以上成員患?。┲?，這幾十年來一直困擾著遺傳學家。將遺傳模型與家庭數(shù)據(jù)相匹配的分析方法統(tǒng)稱為“分離分析”，這一方法是人類遺傳學研究的基礎。這一分析方法最初是由R.A.Fisher，W.溫伯格和J.B.S.霍爾丹提出并采用。到了20世紀70年代，分離分析已經(jīng)發(fā)展到允許在“混合模型”框架內(nèi)進行正式測試，同時考慮直接的孟德爾成分（即“主基因”）和更普遍的邊際“遺傳力”，反映許多獨立基因（統(tǒng)稱為“多基因”）的綜合效應。20世紀70年代初至90年代初，對不同種族/民族進行了大量的口面部裂分離分析。然而，總的來說，這種建模方法很少產(chǎn)生明確和可重復的結(jié)果，最合適的遺傳模型仍然是“多因素閾值模型”，它在定義遺傳機制時非常模糊，在統(tǒng)計學上無法區(qū)分單個主基因和多個“多基因”。這個多因素模型假設了風險的持續(xù)“遺傳責任”，加上可能影響風險的未指明的非遺傳風險因素。在這個非常普遍的模型下，可以估計“遺傳力”或歸因于任何數(shù)量的獨立常染色體基因的風險變異比例，但不可能估計這些獨立風險基因中任何一個的外顯率或等位基因頻率。

盡管如此，這一多因素閾值模型充分解釋了CL/P和CP風險的明顯性別差異（前者顯示受影響的男性明顯過剩，而后者有輕微過剩的女性，提示性別特異性閾值）和更嚴重病例親屬的更高風險（即雙側(cè)與單側(cè)CL/P）19。關(guān)系越來越遠的病例親屬的相對風險急劇下降也有效符合多因素閾值模型，因為共享等位基因的概率無論是一個基因、少數(shù)基因還是多個基因控制風險，血統(tǒng)相同都是不變的。然而，其他的解釋可能會對親屬造成同樣的風險。因此，即使是復雜的統(tǒng)計學方法來模擬遺傳，也未能確定控制所有家族口面部裂風險的任何單一生物學機制；事實上，有人認為，多個基因，也許2到6個獨立基因（可能多達14個）可以決定口面部裂的風險22。這種涉及口面部裂病因的多個不同基因的概念越來越多地被基因組研究的結(jié)果所證實，總結(jié)如下。

為什么為出現(xiàn)唇腭裂？

大部分致病原因未明，專家們也提出了多種可能性。例如：妊娠早期的病毒性感染、放射性輻射、水、空氣等社會公害污染、化學物質(zhì)、某些藥物甚至刺激、精神緊張等因素。在以往被臨床診療患者中，只有數(shù)量很少的患者可查到家族性因素。

父母中有一個人存在唇裂或者腭裂，孩子會得嗎？

父母中有一個存在唇裂、腭裂或者是唇裂伴腭裂時。孩子會不會得，取決于兩具具體的事實。第一是導致父親或者是母親產(chǎn)生唇腭裂的原因是什么？第二，形成某一個具體的孩子餓胚胎是否會從父母親那里得到導致唇腭裂的基因。但是，在自然生育的情況下，無法主動選擇每一個胚胎的基因。如果事先知道導致唇腭裂產(chǎn)生的基因，則可以通過對形成的胎兒的胚胎的基因進行檢測，從而確保孩子不再得唇裂或者是唇腭裂。

兄弟姐妹中有一個人有唇裂、或者是腭裂，自己生孩子會得嗎？

兄弟姐妹、堂姐妹及姨表兄妹中有一個有唇腭裂的發(fā)生。需要通過致病基因鑒定基因解碼明確唇腭裂的發(fā)生是否是由可遺傳的基因引起的。找到致病基因后，明確自己是否攜帶這一致病基因以及這一致病基因的遺傳模式。根據(jù)分析結(jié)果，可以清晰地知道自己生孩子是否會得唇腭裂。

家族中5代以內(nèi)有血緣關(guān)系的人中，沒有人得過唇腭裂，自己為什么有唇腭裂？

家族中5代以內(nèi)有血緣關(guān)系的人中，沒有得過唇腭裂，不代表家族這五代人的成員不攜帶有唇腭裂隱性致病基因。如果是父親中兩方在同一個基因上都攜帶有隱性唇腭裂致病基因，而自己又恰好從父親和母親那里獲得了這兩個隱性致病基因，自己就會得唇腭裂。從統(tǒng)計學上來講，自己的每一個兄妹在形成胚胎前，都有25%的概率。但是一旦形成授精卵，這個孩子得病或不得病的情況就要么接近0，要么接近100%。還有一種情況是，形成胎兒的胚胎只從父母那里獲得一個可以致病的隱性基因，但是由于在胎兒的發(fā)育過程中，或者是自發(fā)地產(chǎn)生突變，或者是受環(huán)境中病毒、抽煙、喝酒、藥物的影響而引入了新的突變。這時，從父母傳遞過來的突變和發(fā)育過程中產(chǎn)生的突變共同作用，也會產(chǎn)生唇腭裂。相對于父母遺傳兩個致病基因突變，這處的可能性就要低很多。第三種情況是父母沒有任何致病基因突變，有效是在發(fā)育過程中產(chǎn)生的，這種的可能性就更低了。但是，生命是珍貴的。所以在孕前進行基因解碼，消除父母基因組合帶來的悲劇，懷孕期間注意良好的生活習慣和生活環(huán)境，可以降低甚至是消除產(chǎn)生唇腭裂的可能性。

家族中從來沒有人得過唇腭裂，需不需要采取阻斷唇腭裂的措施？

家族中從來沒有人得過唇腭裂，在孕前和孕期注意避免環(huán)境風險暴露的情況下，后代得唇腭裂的風險極低。但是，這只是一個概率統(tǒng)計。確切地消除影響，需在對夫妻二人進行孕前遺傳病風險基因解碼，查看是否存在基因組合導致唇腭裂的風險。

為什么有人認為唇腭裂不是由基因突變引起的？

為什么有人認為唇腭裂不是遺傳的？

唇腭裂致病基因的研究進展介紹

盡管唇腭裂很早就被人們注意并且熟知，F(xiàn)ogh Andersen從研究家族內(nèi)的CLP的發(fā)生，觀察到CLP患者的兄弟姐妹患唇裂伴腭裂或不伴腭裂的頻率增加，第一個為唇腭裂發(fā)生的基因原因提供了證據(jù)。這一看法通過先天性唇腭裂的家族性分布得到進一步的證實?？死?middot;弗雷澤博士根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院主辦的CLP研討會的結(jié)果發(fā)表了一篇綜信，指出唇腭裂發(fā)生的病因確實是多因素的。隨后，對雙生子進行分離分析研究，其中單卵雙生子的患病率（40%）高于雙卵雙生子（4%）,更強地支持了唇腭裂發(fā)生過程中的基因因素。

不同類型的遺傳研究創(chuàng)造了在缺乏明確遺傳模型的情況下繪制基因圖譜的機會。一般有兩種方法：“連鎖分析”和“關(guān)聯(lián)分析”。連鎖分析總是需要多個家系，對觀察到的遺傳標記和控制家系內(nèi)受影響與未受影響表型的假設基因進行共同分離測試，而關(guān)聯(lián)分析只是測試群體中受影響個體和未受影響個體樣本中標記頻率的差異，這可以反映在人口水平上的聯(lián)系（稱為“聯(lián)系不平衡”）。連鎖分析是一種強有力的方法，用于在多個家系中定位符合明顯孟德爾模式的性狀的單個基因，但在定位復雜性狀（如口面部裂）的基因方面效果較差。

連鎖和關(guān)聯(lián)分析都可以用于一個遺傳標記或分散在整個基因組中的許多遺傳標記。重要的是，當所分析的數(shù)據(jù)中存在多個致病性變體（在不同的基因組位置）時（多重家族或病例組和對照組），這兩種方法都可以用來積累證據(jù)，因此都可以有效地用于在全基因組水平上研究口面部裂。

2014年5月，基因解碼明確第8號染色體上的DNA序列與唇腭裂的發(fā)生有關(guān)

唇裂，伴有或不伴有腭裂（CL/P），是人類最常見的一種先天性畸形，大約每500到1000名新生兒中就有一例出現(xiàn)。2014年5月25日德國海德堡歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的科學家們發(fā)現(xiàn)，一段特定的DNA序列可以控制較遠處的基因，影響面部的形成。這段序列位于染色體8q24的一段640kb的非蛋白質(zhì)編碼區(qū)域，與人類非綜合征性唇腭裂的風險增加有關(guān)。

初步的基因解碼表明，這一段由特定數(shù)目的堿基、按照特定的順序組成的基因序列可以控制較遠處的基因，影響面部的形成。這一研究驗證了基因解碼關(guān)于基因的新型定義，即基因的遺傳效應不僅表現(xiàn)在直接控制蛋白質(zhì)的序列，也表現(xiàn)對蛋白質(zhì)的產(chǎn)生、降解及作用方式的影響上。

佳學基因根據(jù)人體內(nèi)的基因序列的作用方式，通過拓展基因的概念，大幅度增加唇裂、腭裂的基因測序數(shù)量和基因突變的分析范圍，從而提高唇裂、腭裂等致病基因的檢出率?；蚪獯a新發(fā)現(xiàn)的這一唇腭裂基因通過控制兩種基因而影響這一生理畸形的產(chǎn)生：一是面部組成成分排列基因，二是面部構(gòu)成材料合成基因。由于這一段新發(fā)現(xiàn)的DNA序列，不直接控制蛋白質(zhì)的合成，需要采用一種特殊的基因解碼技術(shù)來建立它與唇腭裂的關(guān)系。

為了使這一個基因突變序列的解碼正確無誤，研究人員制備了缺乏這段DNA序列的轉(zhuǎn)基因小鼠，因為基因序列小鼠和人類中的作用方式非常相似，因此這段序列很可能在兩個物種中具有相同的作用。他們發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)基因小鼠面部有輕微的變化，如一個更短的鼻子，也有一些小鼠發(fā)生唇裂。科學家們也利用這個小鼠模型來調(diào)查，胚胎發(fā)育期間發(fā)生了什么事情導致了這些變化。這一段位于人體第8號染色體上的DNA序列包含一些調(diào)控因子，這些調(diào)控因子可以控制發(fā)育面部中的Myc基因表達。刪除這一區(qū)段，會導致小鼠面部形態(tài)的輕微變化，偶爾發(fā)生CL/P。”在分子水平上，研究人員確定了幾個下游基因的錯誤表達，強調(diào)了它們對顱面發(fā)育網(wǎng)絡的組合影響，和細胞促成未來上唇的一般代謝能力。這種雙分子病因，可以說明8q24區(qū)段對人類面部畸形的突出影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，在缺乏該DNA片段的小鼠胚胎面部中，Myc大部分變得失活。這反過來又影響兩組基因：直接參與構(gòu)建面部的基因，和制造核糖體（細胞的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠）的基因。后者的作用可以使發(fā)育中的上唇對其他遺傳疾病和環(huán)境因素（如在懷孕期間吸煙或飲酒）更敏感，這可能影響細胞的生長發(fā)育。這是因為，臉的發(fā)育，特別是上唇，通常是非常復雜的過程，需要胚胎中不同組的細胞，在正確的時間內(nèi)生長和相互融合。如果參與的細胞其蛋白質(zhì)生產(chǎn)受阻——由于Myc基因活性降低——和其他負擔，就可能會破壞它們的生長，增加腭裂這種畸形的可能性。對一系列因素（遺傳和環(huán)境因素）的易感性增加，可能是這段DNA序列變異和唇裂發(fā)生率兩者之間的聯(lián)系。

特異性AT-rich序列結(jié)合蛋白（SATB2）是一種與核基質(zhì)結(jié)合區(qū)結(jié)合的DNA結(jié)合蛋白。參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和染色質(zhì)重塑過程。與人的SATB2相似，在一項動物研究中，小鼠SATB2在發(fā)育中的腭裂中強烈表達。在2q32-q33處，負責與缺失和易位相關(guān)的顱面畸形的基因的鑒定中，只有一個基因組區(qū)域與孤立性腭裂的發(fā)生顯著相關(guān)，SATB2被確定為唇腭裂的致病基因。以腭裂、牙齦增生、輕度小頜畸形、全身性骨質(zhì)疏松和智力低下為特征的Glass綜合征，由SATB2基因突變引起。最近，利用唾液中的miRNAs發(fā)現(xiàn)SATB2基因參與了腭板和唇裂的發(fā)育過程。

B細胞白血病/淋巴瘤3

B細胞白血病/淋巴瘤3（BCL3）是一個原癌基因，定位于19q13.2，做為轉(zhuǎn)錄共激活因子通過NF-κB作用于靶基因。BCL3基因也顯示出與非綜合征性口面部裂（NSOCs）的強烈關(guān)聯(lián)。一項地包含患者及患者父母三人的家系研究表明，BCL3通過母體過度傳播的親本效應影響CL/P的風險。在不同人群中的一些研究表明BCL3在NSCL/P的發(fā)生中起作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BCL3參與了細胞增殖的調(diào)控，細胞周期調(diào)控可引起面部形成障礙。一項研究也報道了BCL3在CLP病因中對血管生成相關(guān)基因的貢獻。50然而，在印度人口的多代家庭中未發(fā)現(xiàn)BCL3基因與NSCLP的關(guān)聯(lián)。

遠端同源框4

遠端同源異型盒4（DLX4）屬于DLX基因家族，含有同源異型盒轉(zhuǎn)錄因子，在顱面發(fā)育和腭裂發(fā)生中起重要作用。它位于染色體17q21.33上，可導致15型口面部裂（OFC15）和唇腭裂。在一項動物研究中，DLX基因?qū)е铝穗窳?，顯示了這些基因在顱面形態(tài)發(fā)生中的重要性。對一對患有雙側(cè)CLP的西班牙裔母子進行的全外顯子組測序研究證實DLX4是導致口腔裂的一個潛在原因。最近的一項研究表明，遠端less 4（DLX4）基因單核苷酸多態(tài)性與非綜合征性口面部裂無相關(guān)性，因此在解釋非綜合征性口面部裂的病因時應謹慎。

配對盒基因9型

配對盒基因9（PAX9）是配對盒（PAX）轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，包含配對盒結(jié)構(gòu)域、八肽和配對型同源結(jié)構(gòu)域。它在神經(jīng)嵴和胎兒發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。PAX9位于染色體14q13.3上，由5個外顯子組成，與牙齒和腭的形成有關(guān)。牙發(fā)育不全和腭裂在PAX9缺陷小鼠上發(fā)現(xiàn)。

Schuffenhauer等人首先報道了PAX9在雙側(cè)CLP患者中的作用。對2個大家族和4個無關(guān)家族的PAX9基因進行連鎖分析，結(jié)果表明，牙本質(zhì)發(fā)育不全主要累及磨牙，提示突變的PAX9蛋白在DNA結(jié)合方面存在功能缺陷，以及PAX9的功能喪失，導致在牙列的形態(tài)發(fā)生和隨后的牙齒發(fā)育不全過程中單倍體不足。多項研究發(fā)現(xiàn)PAX9突變可能增加有或無腭裂的非綜合征型唇裂的風險。一項使用了未混合的NS-CPO和NS-CLO亞型的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），表明PAX9是中國人群中NS-CPO的一個強大遺傳因子。PAX9單核苷酸多態(tài)性rs12885612和rs12881248的突變分析表明，PAX9是中國西部漢族人群中一個很值得研究的NS-CLO易感基因。

網(wǎng)絡蛋白1（NTN1）

netrin1（OMIM:601614）位于染色體17p13.1上，是層粘連蛋白相關(guān)分泌蛋白家族成員。其功能包括軸突引導和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞遷移、血管生成和半規(guī)管形成。

NTN1在細胞中高水平表達，這些細胞聚集在一起形成融合板，這是形成半規(guī)管的先決條件。在netrin1突變小鼠中，融合板的形成受到嚴重影響，它刺激耳周間充質(zhì)細胞的增殖，然后將上皮細胞壁推到一起形成融合板。它影響顱面區(qū)域的發(fā)育，已被證明在胚胎發(fā)生過程中在調(diào)節(jié)細胞遷移中起重要作用，并且在腭架的內(nèi)側(cè)邊緣和口腔側(cè)也有表達。

由多個研究小組收集了來自歐洲、美國、中國和菲律賓的亞歐血統(tǒng)樣本1409個患者及患者父母組成的家系進行GWAS研究，發(fā)現(xiàn)NTN1在NSCLP的病因中起作用。一項NTN1病例對照研究，確定SNP（rs9788972）是中國北方人群NSOCs易感性的危險位點。
 

T盒轉(zhuǎn)錄因子22

T-box 22（TBX22）基因編碼參與發(fā)育過程調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在人類腭裂發(fā)生中起著重要作用。它包含八個編碼外顯子。TBX22引起X連鎖腭裂，其特征是孤立性腭裂和舌強直。它在發(fā)育中的腭架和舌基部以及升高高到舌上方的水平位置之前的區(qū)域表達。

全基因組連鎖分析表明TBX22在NSCLP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。此外，在偶發(fā)的CPO患者中發(fā)現(xiàn)TBX22突變。它在牙齒和上唇發(fā)育中起著重要作用，導致牙齒缺失和唇裂。DNA甲基化研究表明，腭裂易感基因Tbx22與基因表達相關(guān)，可能是腭裂融合發(fā)育失敗的原因，最終導致腭裂的形成。
 

脊髓灰質(zhì)炎病毒受體樣蛋白1型

脊髓灰質(zhì)炎病毒受體樣1蛋白一型（PVRL1）又稱為NECTIN1（nectin cell adhesion molecule 1），屬于免疫球蛋白樣粘附分子的nectin亞家族，參與細胞間粘附。它在上皮細胞和內(nèi)皮細胞粘附連接和緊密連接的組織中起著重要作用。在發(fā)育過程中，腭架和腭上皮緊密接觸并融合在一起。PVRL1在腭發(fā)育過程中起著重要作用，據(jù)報道，其遺傳變異與CLP有著密切的關(guān)系。與PVRL1相關(guān)的疾病包括唇腭裂外胚層發(fā)育不良綜合征（CLPED）和單純皰疹。

在動物實驗中，PVRL1表達于腭架內(nèi)側(cè)邊緣上皮和皮膚表面上皮位置，與CLPED的臨床表型相對應；在人類中，PVRL1基因突變是以色列和巴西CLPED家系的致病基因。有趣的是，在土耳其NSCLP患者中發(fā)現(xiàn)了委內(nèi)瑞拉北部與NSCLP相關(guān)的PVRL1（W185X）雜合突變和PVRL1基因的兩個新變體。在一項實驗動物研究中，PVRL1表達于腭架內(nèi)側(cè)邊緣上皮和皮膚表面上皮位置，與CLPED的臨床表型相對應；在人類中，PVRL1基因突變導致以色列和巴西人產(chǎn)生CLPED。
 

唇腭裂相關(guān)跨膜蛋白1型

唇腭裂相關(guān)跨膜蛋白1型（CLPTM1）是一種調(diào)節(jié)GABA-A受體（如GABRA1）和調(diào)節(jié)抑制性突觸強度的跨膜蛋白。它位于染色體19q13.3上，在T細胞發(fā)育中起作用。CLPTM1基因突變提示該基因區(qū)的一個調(diào)控元件受到影響，并與口面部裂的發(fā)生有關(guān)。然而，一些研究與CLPTM1在NSCL/P病因中的作用相矛盾，因為在選擇在日本和愛爾蘭人群中檢測的CLPTM1單核苷酸多態(tài)性中沒有發(fā)現(xiàn)與口裂相關(guān)的證據(jù)。
 

MAF-bZIP轉(zhuǎn)錄因子B

MAF-bZIP轉(zhuǎn)錄因子B（MAFB）基因編碼一種堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）轉(zhuǎn)錄因子，在家族特異性造血調(diào)控中起重要作用。它位于染色體20q11.2上，由一個外顯子組成，跨度約為3 kb。在一項小鼠研究中，MAFB在腭融合過程中在腭架和內(nèi)側(cè)緣上皮（或MEE）中表達。MAFB基因突變引起多中心性腕掌骨溶解綜合征和Duane退縮綜合征3型伴或不伴耳聾。

歐洲和亞洲人群中的一些GWAS確定了MAFB在NS-CLP中的作用。不同的系統(tǒng)回顧和meta分析證實，不同人群中MAFB基因單核苷酸多態(tài)性（rs13041247）與NSCL/P風險相關(guān)；然而，這種關(guān)聯(lián)在東亞或高加索人群中并不顯著，而MAFB的單核苷酸多態(tài)性rs17820943和rs6072081在東亞人群中被發(fā)現(xiàn)與NSCLP相關(guān)。

其他可能的致病基因

多種遺傳學方法已經(jīng)鑒定出位于不同染色體上的多個基因，與NSCLP的病因有關(guān)。隨著遺傳學和分子生物學技術(shù)的進步，NSCLP基因變異的發(fā)現(xiàn)成為可能。FGFR1、TFAP2A、GSTT1、受體樣酪氨酸激酶（RYK）和ABCA4等基因也被發(fā)現(xiàn)與NSCLP相關(guān)。

Riley等人評估了參與成纖維細胞生長因子（FGF）信號通路的基因，并鑒定了NSCLP家族中FGFR1基因的功能損傷，提示FGF信號通路可能參與了多達3-5%的NS唇腭裂。Xu等報道了中國人Kallmann綜合征男性唇腭裂患者FGFR1基因的突變。位于6p24區(qū)域的TFAP2A與口面部裂有關(guān)。Davies等人報道了一例腭裂、小后顎畸形、額葉隆起、鼻梁扁平、寬大、耳低、發(fā)育遲緩的患者。然而，在中國北方和印度人群中發(fā)現(xiàn)TFAP2A和NSCLP之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。S-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶T1（GSTT1）在吸煙副產(chǎn)物的解毒和分泌中起重要作用，如果妊娠期暴露于吸煙副產(chǎn)物中，這種酶的缺乏可能導致NSCLP的更大風險。 Hozyasz等人認為，母親基因組中GSTT1的純合缺失可能會增加生下NSCLP患兒的風險。

此外，RYK基因的突變也被發(fā)現(xiàn)與口面部裂有關(guān)。Scapoli等人報道了γ-氨基丁酸受體β-3（GABRB3）和CLP之間的顯著連鎖不平衡，這一發(fā)現(xiàn)與先前報道的小鼠模型數(shù)據(jù)一致。此外，Baroni等人和Carter等人報告了不同人群中GABRB3與口腔裂的關(guān)系。ATP結(jié)合盒亞家族A成員4（ABCA4）編碼ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體。一些全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)（GWAS）表明ABCA4在NSCLP中的作用，在亞洲樣本中有更有力的證據(jù)。已知ABCA4可引起常染色體隱性遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病Stargardt病。Beaty等人的GWAS和一個病例-父母三組研究證實了ABCA4基因與NSCLP的相關(guān)性，其他一些研究也報道了ABCA4在巴西和中國北方漢族人群CL/P病因中的潛在作用。

基因因素如何影響唇腭裂的發(fā)生？

OFCs的病因?qū)W包括遺傳因素、環(huán)境影響和基因與環(huán)境的相互作用，這些都是導致其易感性的原因。科學文獻證據(jù)表明，環(huán)境因素如母親吸煙和飲酒、抗癲癇藥物、母親葉酸缺乏、感染、血緣關(guān)系和地理位置是非綜合征型唇腭裂的危險因素。

遺傳學和分子生物學技術(shù)的進步已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與CLP相關(guān)的多個基因和位點。鑒定導致NSCLP的特異性遺傳變異導致了我們對OFC分子發(fā)病機制的進一步了解。

唇腭裂患者做完整形手術(shù)后再生孩子，會不會消除遺傳風險

如果導致唇腭裂發(fā)生的原因是基因原因，對唇腭裂患者進行整形手術(shù)、牙齒矯正手術(shù)及語言訓練不能確保消除后代得病的風險。有效的方式是對患者進行致病基因鑒定基因解碼，清楚明確的知道唇腭裂發(fā)生的基因原因并采用科學有效的生育方案。

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