【佳學(xué)基因檢測】擴(kuò)張型心肌病基因檢測

基因檢測導(dǎo)讀：

擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 主要表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大和收縮功能減弱。在未能確定繼發(fā)性病因的情況下，這類病例被歸類為特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)。過去 35 年來，人們逐漸認(rèn)識(shí)到 IDC 具有顯著的遺傳基礎(chǔ)，約 40% 的病例可歸因于一組核心的明確致病基因。盡管已有 200 多個(gè)基因被報(bào)道與 DCM 相關(guān)，但其中多數(shù)基因的致病性仍在持續(xù)研究和驗(yàn)證中。

近年來，測序技術(shù)和生物信息學(xué)的飛速發(fā)展揭示了 DCM 從單基因遺傳模式向多基因復(fù)雜遺傳譜的演變。這些研究進(jìn)展還促使人們發(fā)現(xiàn) DCM 繼發(fā)性形式（如酒精誘導(dǎo)性心肌病）中的因果和修飾基因變異?；诋?dāng)前的研究共識(shí)，臨床指南建議進(jìn)行遺傳咨詢與篩查，并認(rèn)可部分基因型特異性的治療策略，例如在 LMNA 相關(guān)心肌病患者中使用植入式裝置。

DCM 相關(guān)的基因檢測涵蓋多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、直接面向消費(fèi)者的檢測、藥物基因檢測以及致病基因解讀。這一領(lǐng)域的發(fā)展迅速，要求患者和醫(yī)生具備深入的理解。基于這一背景，佳學(xué)基因檢測回顧了過去三十年來 DCM 基因檢測的發(fā)展歷程，總結(jié)了最新進(jìn)展，并展望了未來可能的發(fā)展方向。

擴(kuò)張型心肌病基因檢測關(guān)鍵詞：

基因檢測、擴(kuò)張型心肌病、心律失常性心肌病、左心室心肌致密化不全、心力衰竭、TTN、LMNA、多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、圍產(chǎn)期心肌病、酒精性心肌病

做為人體疾病表征的心肌病

心肌病是一組原發(fā)性心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病。這些疾病通常分為不同的形態(tài)學(xué)亞型，在許多情況下與明顯的家族性遺傳有關(guān)。這導(dǎo)致人們假設(shè)心肌病可能有潛在的遺傳病因。過去 35 年的基因解碼證實(shí)了這些疾病的單基因基礎(chǔ)。最先發(fā)現(xiàn)的是肥厚性心肌病 (HCM) ，現(xiàn)在已知它是一種肌節(jié)疾病，在 8個(gè)確定的肌節(jié)基因中已發(fā)現(xiàn) 1500 多種變異。同樣，致心律失常性右心室心肌病 (ARVC) 的病因變異已證實(shí) ARVC 是一種橋粒疾病，而通道病主要由鉀通道和鈉通道基因突變引起。最近，有基因解碼發(fā)現(xiàn)其他基因也可能導(dǎo)致此類心肌病。

與其他心肌病不同，擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 的獨(dú)特之處在于它在遺傳上具有異質(zhì)性，具有多種致病基因突變，導(dǎo)致心室擴(kuò)張和收縮功能低下共同表型。此外，在 DNA 測序和計(jì)算能力的顛覆性技術(shù)進(jìn)步的推動(dòng)下，基因檢測發(fā)現(xiàn)的速度令人驚嘆，導(dǎo)致佳學(xué)基因檢測對(duì)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者遺傳信息的理解和使用幾乎不斷演變。佳學(xué)基因通過本文討論過去 30 年來擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的遺傳基礎(chǔ)的演變以及臨床基因檢測對(duì)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者管理的當(dāng)前和未來影響。

擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 流行病學(xué)

擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 是一個(gè)廣義的術(shù)語，反映了一個(gè)或兩個(gè)心室擴(kuò)張和收縮功能下降。擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 患者通常會(huì)出現(xiàn)心力衰竭 (HF)，擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 是心臟移植的最常見潛在原因。擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 分為缺血性和非缺血性病因，根據(jù)最近在收縮功能降低患者中的臨床試驗(yàn)，它們的患病率幾乎相等 。DCM有很多次要原因，包括感染、藥物、毒素、營養(yǎng)缺乏和自身免疫性疾病。從歷史上看，當(dāng)無法確定次要原因時(shí)，擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 被歸類為“特發(fā)性”(IDC)。隨著基因檢測的進(jìn)步，很大一部分過去被稱為 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)的疾病現(xiàn)在可以稱為遺傳性的。出于本綜述的目的，佳學(xué)基因檢測將重點(diǎn)討論擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的遺傳原因。

關(guān)于擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的早期流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，每年每 100,000 人口中擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的發(fā)病率約為 6-8 至 8 人，患病率約為 1:2500。然而，這是一個(gè)很大的低估。當(dāng)考慮到臨床試驗(yàn)和人群中擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的患病率時(shí)，估計(jì)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的真實(shí)患病率更接近 1:250，即 0.4%。這一估計(jì)值最近已通過英國生物銀行中 39,000 多名接受心臟磁共振成像 (CMR) 成像的患者得到證實(shí)。在這個(gè)隊(duì)列中，擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 的人群患病率為 1/220（0.45%，95% CI 0.39-0.53%），包含了 1:250 的估計(jì)值。

擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 的預(yù)后不良。在對(duì)當(dāng)代非缺血性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者群體的長期基因解碼中，大約 50% 的患者在 12 年內(nèi)經(jīng)歷過非致命性的危及生命的心律失常、計(jì)劃外的心血管住院或心血管死亡等綜合癥狀，17% 的患者在 8 年內(nèi)經(jīng)歷過死亡、移植或心室輔助裝置 (VAD) 植入。基因解碼發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)現(xiàn)遺傳因素的患者相比，攜帶致病/可能致病 (P/LP) 變異的患者的預(yù)后更差。值得注意的是，與 20 世紀(jì) 70 年代確診的患者相比，21 世紀(jì) 10 年代確診的患者預(yù)后有所改善，這可能部分歸因于指南指導(dǎo)的藥物治療 (GDMT)、植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器 (ICD) 等設(shè)備治療以及更早的患者識(shí)別的利用率增加。

特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 的家族聚集性

早期基因解碼表明 10%-20% 的 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)患者有家族史。但患者報(bào)告的家族史對(duì)于遺傳病來說并不敏感。在 109 名 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)先證者中，僅 11% 有家族史，而通過超聲心動(dòng)圖臨床篩查發(fā)現(xiàn) 32% 的先證者家屬患有擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，差異接近 3 倍。此外，44% 的先證者被發(fā)現(xiàn)患有致病的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)變異型，但其中僅 36% 有家族史。在另一組接受室性心動(dòng)過速消融的基因型陽性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者中，僅 27% 有擴(kuò)張型心肌病 (DCM)家族史，35% 有猝死家族史。事實(shí)上，在大多數(shù)大型特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)遺傳基因解碼中，即使對(duì)于具有推定的因果擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因突變的患者（即具有明確遺傳原因的患者），報(bào)告的家族史的患病率通常也低于 50%。

有許多原因可以解釋臨床實(shí)踐中對(duì)家族性疾病的有限識(shí)別（表 1）。一個(gè)明顯的原因是家庭成員中未被發(fā)現(xiàn)的疾病，這是擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的一個(gè)主要問題，因?yàn)槲幢粦岩傻苡绊懙募彝コ蓡T有時(shí)會(huì)以猝死作為疾病的初始表現(xiàn)。對(duì)??家庭成員的認(rèn)識(shí)不足部分是由于幾乎所有導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的基因突變都具有 (1) 不完全滲透性，這意味著一定比例的具有假定因果擴(kuò)張型心肌病 (DCM)突變的個(gè)體永遠(yuǎn)不會(huì)出現(xiàn)該表型；和 (2) 可變的表現(xiàn)度，這意味著具有相同完全相同突變的個(gè)體將表現(xiàn)出疾病表型的不同方面，并且疾病嚴(yán)重程度可能有很大差異。此外，突變可能是先證者的新生突變，這意味著在兄弟姐妹或老一代中沒有病史。這被稱為散發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，是遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的另一種形式?？傮w而言，雖然家族史增加了在基因檢測中發(fā)現(xiàn)致病變異的可能性，但沒有家族史并不排除遺傳病的可能性。此外，由于部分基因檢測機(jī)構(gòu)對(duì)基因檢測的理解尚不完整，因此在沒有致病突變的情況下也可能存在家族史。

表 1.識(shí)別家族性疾病的挑戰(zhàn)和解決方案。

大多數(shù)遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)發(fā)生在成年人中，發(fā)病年齡差異很大，即使在家族中也是如此。因此，基因型陽性個(gè)體即使沒有表型，也不能免除其未來的風(fēng)險(xiǎn)，這強(qiáng)調(diào)了按照指南進(jìn)行終身篩查的必要性。這也許并不奇怪，當(dāng)使用心臟影像學(xué)篩查家庭成員時(shí)，由于可以識(shí)別出亞臨床疾病，家族性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的患病率更高。最近的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基因解碼估計(jì) 30% 的 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)是家族性的。但是，當(dāng)使用擴(kuò)大的定義，包括左心室 (LV) 腔擴(kuò)張或 LVEF 降低（這表明進(jìn)展為擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的風(fēng)險(xiǎn)增加 10 倍）時(shí)，家族性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的患病率超過 50%。在對(duì)看似無癥狀的親屬進(jìn)行初步評(píng)估時(shí)，多達(dá) 20% 的人會(huì)被發(fā)現(xiàn)患有明顯的擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，并且患病率隨年齡而增加。重要的是，這些個(gè)體需要按照指南接受適當(dāng)?shù)闹委?。這些事實(shí)強(qiáng)調(diào)了指南對(duì) 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)的臨床和基因篩查的建議。

擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中的基因突變

自 20 世紀(jì) 90 年代末以來，基因測序取得了巨大進(jìn)步，使佳學(xué)基因檢測對(duì)基因變異對(duì)心肌病的影響有了更細(xì)致的認(rèn)識(shí)。擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 可能由與許多不同細(xì)胞過程有關(guān)的多種變異引起。這包括參與力量產(chǎn)生、信號(hào)傳導(dǎo)、蛋白質(zhì)運(yùn)輸、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、能量調(diào)節(jié)和基因表達(dá)的基因（圖 1 A-E 和表 2 ）。目前，超過 250個(gè)基因的突變與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)有關(guān)。然而，絕大多數(shù)基因的仍然缺乏強(qiáng)有力的遺傳證據(jù)，使得部分沒有基因解碼知識(shí)的醫(yī)務(wù)人員懷疑基因檢測結(jié)果的正確性。為了定義變異的致病性，美國醫(yī)學(xué)基因檢測和基因組學(xué)學(xué)會(huì) (ACMG) 和分子病理學(xué)協(xié)會(huì) (AMP) 根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布了指南。評(píng)分用于根據(jù)以下限定詞對(duì)變異進(jìn)行分類：致?。≒）、可能致?。↙P）、意義不確定的變異（VUS）、可能良性（LB）或良性（B）。

表 2.擴(kuò)張型心肌病的致病基因列表

4.1.擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中的肌節(jié)突變

與肥厚性心肌?。℉CM)類似，肌節(jié)基因突變也是擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的病因。在這兩種疾病中，已在心臟肌動(dòng)蛋白 ( ACTC1 )、β-肌球蛋白重鏈 ( MYH7 )、肌鈣蛋白 ( TNNT2、TNNI3 ) 和 α-原肌球蛋白 ( TPM1 ) 中發(fā)現(xiàn)了明確的致病變異，在心臟肌鈣蛋白-c ( TNNC1 ) 和肌球蛋白結(jié)合蛋白 C ( MYBPC3 ) 中也發(fā)現(xiàn)了推定的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)突變。30%–40% 的肥厚性心肌病（HCM)是由肌節(jié)基因突變引起的，在臨床基因檢測中，肌節(jié)基因突變幾乎占所有 P/LP 變異。相比之下，肌節(jié)基因突變?cè)?<10% 的 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)病例中存在。

值得注意的是，詳細(xì)的遺傳和分子分析表明，特定基因中與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)和肥厚性心肌?。℉CM)有關(guān)的變異具有相反的病理生理效應(yīng)。在一項(xiàng)對(duì) 1733 名無關(guān)的肥厚性心肌?。℉CM)患者和 5521 名擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者的全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼 (GWAS) 中，6 個(gè)基因座與肥厚性心肌?。℉CM)相關(guān)，3 個(gè)基因座與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)相關(guān)。在英國生物銀行中，還對(duì) 19,260 名接受 CMR 的患者進(jìn)行了 GWAS，以了解 LV 表型特征（例如 LVEF、LV 壁厚、LV 應(yīng)變）。這表明 LV 表型特征之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，而在肥厚性心肌?。℉CM)和擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中具有相反的遺傳效應(yīng)。例如，在肥厚性心肌?。℉CM)和 LV 壁厚之間發(fā)現(xiàn)了正遺傳相關(guān)性，而在擴(kuò)張型心肌病 (DCM)和 LV 舒張末期容積之間發(fā)現(xiàn)了正遺傳相關(guān)性，這兩者都是疾病的標(biāo)志。令人驚訝的是，評(píng)估的所有四個(gè) LV 收縮力指標(biāo)均與肥厚性心肌?。℉CM)呈正相關(guān)，而與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)呈負(fù)相關(guān)。為了確定與肥厚性心肌病（HCM)和擴(kuò)張型心肌病 (DCM)相關(guān)的其他基因位點(diǎn)，基因解碼進(jìn)行了 GWAS 的多性狀分析 (MTAG)。MTAG 通過識(shí)別與兩種相關(guān)表型（例如肥厚性心肌?。℉CM)和 LVEF）相關(guān)的基因位點(diǎn)來提高 GWAS 的效力。這為肥厚性心肌?。℉CM)和擴(kuò)張型心肌病 (DCM)分別確定了 10 個(gè)額外的基因位點(diǎn)。值得注意的是，這些基因位點(diǎn)中有 72.4% 與肥厚性心肌?。℉CM)和擴(kuò)張型心肌病 (DCM)均顯著相關(guān)，其中除一個(gè)基因位點(diǎn)外，其余均與相反方向的影響相關(guān)（即，如果與肥厚性心肌?。℉CM)呈正相關(guān)，則風(fēng)險(xiǎn)等位基因與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)呈負(fù)相關(guān)，反之亦然。

這轉(zhuǎn)化為肌節(jié)基因突變的體內(nèi)模型。TNNC1基因的不同突變會(huì)改變心臟肌鈣蛋白 c 的鈣結(jié)合親和力，進(jìn)而改變肌絲張力。增加鈣結(jié)合的變異會(huì)延長張力，產(chǎn)生收縮性亢進(jìn)，而鈣結(jié)合較低的變異會(huì)降低肌絲張力，從而降低收縮性。這種差異導(dǎo)致節(jié)點(diǎn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 (ERK1/2) 通路的差異激活。高肌絲張力增強(qiáng) ERK1/2 通路信號(hào)傳導(dǎo)，而降低張力會(huì)阻斷這種激活。結(jié)果分別是向心性 (HCM) 或離心性 (DCM) 心臟肥大。因此，同一基因的不同心肌病突變可以以非常不同的方式改變肌絲張力，導(dǎo)致心肌重塑和隨后表型的明顯差異?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)證明肥厚性心肌?。℉CM)和擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中共享的遺傳途徑會(huì)導(dǎo)致相反的病理生理效應(yīng)，并展示了基因檢測如何為理解機(jī)制提供關(guān)鍵窗口。

擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中的細(xì)胞核和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)突變

幾種結(jié)構(gòu)基因的突變也會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，佳學(xué)基因進(jìn)一步明確其確切的機(jī)制。這些結(jié)構(gòu)基因編碼細(xì)胞骨架和細(xì)胞核結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。這些結(jié)構(gòu)基因中最常見的是LMNA，它編碼核纖層蛋白 A/C，而核纖層蛋白是核纖層的重要組成部分，約占所有擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例的 6%。在人類中，攜帶LMNA變異的患者具有很高的疾病外顯率 (>90%) 和非常高的電生理異常負(fù)擔(dān)，包括房室 (AV) 傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)和惡性室性心律失常 (VA)。三分之一的伴有 AV 傳導(dǎo)阻滯的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例是由于LMNA突變?cè)斐傻模种膫€(gè)體在診斷為LMNA心肌病后 7 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)一定程度的 AV 傳導(dǎo)阻滯。預(yù)測惡性 VA 的危險(xiǎn)因素包括 (1) 男性； (2) 非錯(cuò)義突變；(3) 有非持續(xù)性 VA 病史；(4) LVEF < 45%。如果存在兩個(gè)或兩個(gè)以上的這些危險(xiǎn)因素，則放置除顫器是合理的。這些電生理并發(fā)癥是進(jìn)行性的，在LMNA心肌病中非常常見。因此，當(dāng)因起搏或心律失常指征而需要植入心臟植入式電子裝置 (CIED) 時(shí)，放置雙腔除顫器是合理的。因此，LMNA心肌病是心肌病中為數(shù)不多的針對(duì)基因型的循證指南建議之一。

最近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因，細(xì)絲蛋白 C ( FLNC ) ，可與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，對(duì)于將細(xì)胞骨架錨定到肌節(jié)和閏盤上至關(guān)重要。它是肌節(jié)細(xì)絲組裝所必需的。 FLNC突變會(huì)導(dǎo)致 Z 盤蛋白積累，激活異常的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并改變心肌細(xì)胞鈣處理，最終導(dǎo)致收縮力下降。FLNC突變約占擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例的 3%。FLNC變異也與 ACM和肥厚性心肌病（HCM)有關(guān)。有趣的是，變異的類型似乎會(huì)影響表型：截短變異幾乎只導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，而錯(cuò)義變異在肥厚性心肌?。℉CM)患者中占主導(dǎo)地位。

與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)有關(guān)的結(jié)構(gòu)基因通常與綜合征性疾病有關(guān)，最常見的是肌營養(yǎng)不良癥，這是由于它們?cè)谛呐K和骨骼肌組織中均有表達(dá)。典型的綜合征性心肌病是杜氏肌營養(yǎng)不良癥，由肌營養(yǎng)不良蛋白 ( DMD ) 基因突變引起。杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者通常在 20 歲出頭時(shí)出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 。DMD 基因突變還會(huì)導(dǎo)致貝克爾肌營養(yǎng)不良癥和 X 連鎖擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，后者是一種罕見的僅影響心臟的疾病 。FLNC 的變異長期以來一直與肌原纖維肌病有關(guān)，而心肌病只是最近才被發(fā)現(xiàn)。LMNA心肌病與 Emery-Dreifuss 肌營養(yǎng)不良癥 (EDMD) 2 型、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥和先天性肌營養(yǎng)不良癥有關(guān)。同樣，由EMD基因編碼的內(nèi)核膜蛋白 emerin 是 EDMD 1 型的病因，而 EDMD 1 型在大多數(shù)情況下與心肌病有關(guān)。由DES基因編碼的細(xì)胞骨架蛋白 desmin 的突變會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，而擴(kuò)張型心肌病 (DCM)經(jīng)常與骨骼肌病共存。最近在巨型蛋白肌聯(lián)蛋白中發(fā)現(xiàn)了骨骼肌受累，但這些發(fā)現(xiàn)的臨床影響幫助佳學(xué)基因進(jìn)一步提升了檢測和分析準(zhǔn)確性。文獻(xiàn)中普遍存在其他推定的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因中存在骨骼肌病以及在其他神經(jīng)肌肉疾病中發(fā)現(xiàn)的擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 。重要的是，當(dāng)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)伴有神經(jīng)肌肉疾病時(shí)，臨床基因檢測中有 60% 以上的病例可發(fā)現(xiàn) P/LP 變異。

線粒體基因也會(huì)導(dǎo)致先天性的綜合征性擴(kuò)張型心肌病。例如，Barth 綜合征是由TAZ基因罕見的 X 連鎖突變引起的，該基因編碼 tafazzin，而 tafazzin 會(huì)改變線粒體膜脂質(zhì)。這種疾病在兒童時(shí)期可能會(huì)致命，其特征還包括身材矮小和中性粒細(xì)胞減少癥。此外，伴有共濟(jì)失調(diào)綜合征的擴(kuò)張型心肌病是DNAJC19基因的常染色體隱性遺傳病，該基因編碼 DnaJ 熱休克蛋白家族 (Hsp40) 成員 C19，這是一種內(nèi)線粒體膜蛋白。這些患者主要發(fā)生在加拿大阿爾伯塔省的胡特爾人群體中，其特征是擴(kuò)張型心肌病和發(fā)育遲緩，兒童早期死亡 [ 149 ]。

蛋白質(zhì)運(yùn)輸

Bcl2 相關(guān)的自噬基因 3 ( BAG3 ) 編碼一種多功能蛋白質(zhì)，它是肌節(jié)的結(jié)構(gòu)成分，也通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊、細(xì)胞凋亡、自噬和線粒體功能來維持正常細(xì)胞功能。它是一種非常古老的蛋白質(zhì)，遍布整個(gè)動(dòng)物界，在??植物中有相近的同源物，表明它在多細(xì)胞生命發(fā)育的早期就出現(xiàn)了。在多個(gè)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)隊(duì)列中已發(fā)現(xiàn)了突變，具有高滲透性。致病突變似乎會(huì)降低細(xì)胞 BAG3 水平。有趣的是，BAG3 水平在晚期 HF 中也會(huì)下降，這表明BAG3表達(dá)降低是遺傳性和非遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)形式的共同途徑，這使得 BAG3 成為一個(gè)特別有趣的治療靶點(diǎn)。

肌聯(lián)蛋白

盡管在基因檢測時(shí)代的前二十年中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多致病基因，但擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的臨床基因檢測的產(chǎn)量仍然低得令人沮喪（約 10%）。隨著新千年的第一個(gè)十年大規(guī)模并行（所謂的“下一代”）測序 (NGS) 技術(shù)的出現(xiàn)，這種情況很快就會(huì)改變，肌聯(lián)蛋白 ( TTN ) 被鑒定為最常見的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)致病基因。到目前為止，肌聯(lián)蛋白是人類基因組編碼的最大蛋白質(zhì)。單個(gè)肌聯(lián)蛋白跨越肌節(jié)長度的一半，將 Z 盤與 M 線連接起來。它對(duì)于肌節(jié)的正確組裝至關(guān)重要，并提供肌節(jié)的大部分被動(dòng)拉伸強(qiáng)度。在 NGS 技術(shù)出現(xiàn)之前，它的尺寸非常大，導(dǎo)致對(duì)大量患者進(jìn)行完全測序的成本過高。基因解碼人員利用 NGS 對(duì)大量多中心擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者進(jìn)行基因解碼，發(fā)現(xiàn)超過 21% 的患者存在TTN突變，使對(duì)其他已確定的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因進(jìn)行臨床基因檢測的產(chǎn)量增加了一倍。

在這項(xiàng)具有里程碑意義的基因解碼中，TTN在擴(kuò)張型心肌病 (DCM)家族中共遺傳，合并 lod 得分為 11.1，明確證實(shí)了TTN在擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中的致病性。然而，在 3% 的表型良好且無心臟結(jié)構(gòu)異常的對(duì)照中也發(fā)現(xiàn)了推定的因果TTN變異，患病率大約是擴(kuò)張型心肌病 (DCM)估計(jì)人群患病率的 20 倍。這給通過臨床基因檢測確定新變異的致病性帶來了棘手的問題。精確的分子基因檢測分析表明，這些致病變異中的大多數(shù)位于未在最終蛋白質(zhì)中表達(dá)的外顯子上（例如，外顯子從轉(zhuǎn)錄本中剪接出來，產(chǎn)生正常的 TTN 蛋白）。其余約 1% 的表面上正常的個(gè)體在組成性表達(dá)的外顯子中含有潛在致病的TTN變異，CMR 在大多數(shù)個(gè)體中表現(xiàn)出輕度偏心性重塑和輕度收縮力降低（即亞臨床疾病），表明擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 中TTN的外顯子滲透性高但表達(dá)性差異很大。因此，臨床基因檢測不僅評(píng)估變異，還評(píng)估該變異是否位于最終 mRNA 轉(zhuǎn)錄本一部分的外顯子上。

重要的是，被確定為TTN的致病變異是截短變異（TTNtv），其通過去除大量對(duì)擴(kuò)張性、拉伸感知信號(hào)傳導(dǎo)和附著于 M 線有不同貢獻(xiàn)的蛋白質(zhì)，從而徹底改變了肌聯(lián)蛋白的結(jié)構(gòu)。通過對(duì)一系列隊(duì)列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在 11%–15% 的成人散發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例和 23%–27% 的家族性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例中發(fā)現(xiàn)了TTNtv。假設(shè)高達(dá) 40% 的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)具有單基因基礎(chǔ)，那么目前可采取行動(dòng)的TTNtv在成人擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中的患病率約為 17%–18%。

TTN中的非截短變異也會(huì)導(dǎo)致疾病。最近的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，在另外 1-2% 的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例中，非規(guī)范剪接位點(diǎn)變異是病理性的，這使得在未經(jīng)選擇的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)隊(duì)列中， TTN的產(chǎn)量接近 20%。多項(xiàng)詳細(xì)的家族基因解碼表明，TTN中的錯(cuò)義變異（導(dǎo)致單個(gè)氨基酸變化，而蛋白質(zhì)保持完整）也會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病 (DCM)。攜帶假定有害的TTN錯(cuò)義變異的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞表現(xiàn)出與表達(dá)TTNtv的細(xì)胞類似的收縮功能障礙，進(jìn)一步支持TTN錯(cuò)義變異的因果關(guān)系。使用計(jì)算機(jī)測試預(yù)測致病性表明，TTN 錯(cuò)義變異可能是另外 5% 至 20% 以上的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例的病因。然而，由于TTN編碼區(qū)非常龐大，錯(cuò)義變異極為常見，平均每人 23 個(gè)。當(dāng)僅限于次要等位基因頻率至少 <0.01 的罕見變異時(shí)，所有個(gè)體（即，不僅僅是擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者）都攜帶約 1-2 個(gè)罕見的TTN錯(cuò)義變異。重要的是，除一項(xiàng)基因解碼外，所有基因解碼均表明，與一般人群相比，擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 患者的TTN錯(cuò)義突變并不富集。因此，由于缺乏對(duì)足夠規(guī)模的家族進(jìn)行詳細(xì)的連鎖基因解碼，大多數(shù)TTN錯(cuò)義變異目前在臨床基因檢測中仍然無法解釋（報(bào)告為 VUS）；這是一個(gè)非?；钴S的基因解碼領(lǐng)域。

基因表達(dá)

核糖核酸結(jié)合蛋白 20 ( RBM20 ) 基因突變支持了TTN所起的關(guān)鍵作用，該基因編碼一種核蛋白，可在 mRNA 轉(zhuǎn)錄本翻譯成蛋白質(zhì)之前對(duì)其進(jìn)行剪接。有趣的是，大多數(shù)RBM20變異體的分子機(jī)制似乎是無法將原本有功能的 RBM20 蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中。在許多其他基因中，RBM20是TTN mRNA正確剪接所必需的。在致病變異體中，肌聯(lián)蛋白的產(chǎn)生從 N2B 亞型轉(zhuǎn)變?yōu)楦?、更柔順?N2BA 亞型，從而產(chǎn)生更長的肌節(jié)和改變的 Frank Sterling 力學(xué)。 RBM20 還控制對(duì)心肌細(xì)胞收縮很重要的其他基因的剪接，包括參與 Ca 2+調(diào)節(jié)的基因（CAMK2D和CACNA1C），這可能解釋了這些患者的 VA 負(fù)擔(dān)特別重。

T-box 蛋白 20 ( TBX20 ) 基因編碼一種關(guān)鍵的發(fā)育心臟轉(zhuǎn)錄因子，長期以來一直與先天性心臟缺陷有關(guān)。雖然曾報(bào)道過成人擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中的孤立病例，但最近對(duì)近 7500 名無關(guān)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病患的分析發(fā)現(xiàn)TBX20截短變異體顯著富集，占所有擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例的 0.3% 。隨后的共遺傳分析證實(shí)了連鎖，lod 評(píng)分為 4.5。這些個(gè)體左心室致密化不全 (LVNC) 患病率很高，34% 還伴有先天性心臟缺陷。這是同類基因解碼中規(guī)模最大的一項(xiàng)，表明其他先天性缺陷也可能占擴(kuò)張型心肌病 (DCM)病例的一小部分。

5. 重疊性心肌病綜合征

心律失常性心肌病

致心律失常性右室心肌病 (ARVC) 已發(fā)現(xiàn)數(shù)十年，其特征是右心室脂肪浸潤和纖維化，伴有 HF 和特別高的惡性 VA 負(fù)擔(dān)。早期基因基因解碼將 ARVC 定義為心臟橋粒疾病，發(fā)現(xiàn)了橋?；虬咧榈鞍?( JUP )、橋粒斑蛋白 ( DSP )、橋粒蛋白 ( PKP2 )、橋粒芯蛋白 2 ( DSG2 ) 和橋粒芯膠蛋白 2 ( DSC2 ) 以及非橋?？缒さ鞍?43 ( TMEM43 ) 基因突變。在 ~60% 的 ARVC 病例中可能發(fā)現(xiàn)其中某種基因突變。

隨著更大規(guī)?；蚪獯a和成像技術(shù)的進(jìn)步，特別是通過 CMR，人們清楚地認(rèn)識(shí)到 ARVC 并不局限于右心室。66%–84% 的經(jīng)典 ARVC 病例涉及 LV。高達(dá) 25% 的患者有明顯的 LV 收縮功能障礙，致病基因?qū)@種表型性狀有很大影響（例如，JUP 和 TMEM43 突變的患者 LV 收縮功能障礙率為 0% ，但DSP患者則>50%）。相反，經(jīng)典 ARVC 也在幾個(gè)明確的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因中被證實(shí)，即受磷蛋白（占假定致病突變患者的 ~5%）、LMNA（~4%） 和FLNC（1–3%）。

近期，隨著成像技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)特定基因突變較大群體的表型分析，人們發(fā)現(xiàn)了類似 ARVC 的特征，但主要累及 LV，即所謂的 ALVC。由于這種表型異質(zhì)性，現(xiàn)在指南中使用的共識(shí)術(shù)語是“致心律失常性心肌病”(ACM)，它涵蓋 ARVC 和 ALVC，除了經(jīng)典的 ARVC 基因外，還包括許多已知的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因，這些基因以心律失常負(fù)擔(dān)高為特征（圖 2）。這些基因包括LMNA 、 DES 、 FLNC 、 RBM20 、 BAG3和TTN 。此外，肌漿網(wǎng)鈣循環(huán)的分子調(diào)節(jié)劑磷蛋白 ( PLN ) 的多種突變可導(dǎo)致心律失常負(fù)擔(dān)高的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)。肌漿網(wǎng)和胞質(zhì)溶膠之間的鈣通量改變會(huì)改變肌絲張力，導(dǎo)致收縮力下降和電不穩(wěn)定。電壓門控鈉通道α亞基（SCN5A）的突變也可導(dǎo)致伴有VA的DCM。SCN5A是一種特別混亂的基因，其突變可導(dǎo)致ACM、長QT綜合征（3型）、Brugada綜合征、傳導(dǎo)延遲、異位浦肯野病灶、心房顫動(dòng)和竇房結(jié)功能障礙，這是通過獲得或喪失功能突變的不同影響來改變鈉電流和膜電位的。

橋粒基因DSP與一種特別獨(dú)特的ACM有關(guān)。DSP 中的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)致病突變最初被描述為 Carvajal 綜合征的一部分，這是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 、掌跖角化病和卷發(fā)。隨著橋粒作為 ARVC 遺傳基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)同時(shí)期，很快發(fā)現(xiàn)了DSP中的罕見常染色體顯性 ARVC 致病突變。然而，后續(xù)基因解碼表明DSP中的顯性突變也可能導(dǎo)致 ALVC。在一項(xiàng)對(duì) 107 名DSP心肌病患者的大型自然史基因解碼中，原發(fā)性 LV 功能障礙的發(fā)病率幾乎是 RV 為主的疾病的四倍，并且與特別差的預(yù)后相關(guān)。還發(fā)現(xiàn)其滲透率比其他橋?；蛲蛔兊耐ǔB透率高得多（到 40 歲時(shí)接近 60%）。有趣的是，該病伴有間歇性心肌損傷，肌鈣蛋白升高，類似急性心肌炎，這是迄今為止在其他心肌病基因中尚未明確觀察到的獨(dú)特特征。這一發(fā)現(xiàn)表明，至少有一部分DSP心肌病可能對(duì)免疫抑制有反應(yīng)，標(biāo)志著一個(gè)活躍的基因解碼領(lǐng)域，目前僅由病例報(bào)告支持。

左心室致密化不全性心肌病

左心室小梁的形成是早期胚胎發(fā)育的正常部分，心肌致密化發(fā)生在胎兒后期。左心室不形成性心室炎 (LVNC) 指的是心室小梁形成超過正常參數(shù)的狀態(tài)。心臟功能異常時(shí)不一定會(huì)出現(xiàn)這種情況。健康人中，左心室不形成性心室炎很常見，從事劇烈體育活動(dòng)的人群中發(fā)病率明顯更高。事實(shí)上，1.5%–8% 的運(yùn)動(dòng)員和約 8% 的健康孕婦始終存在左心室小梁致密化不全的情況。值得注意的是，左心室小梁形成過多并不是一個(gè)靜態(tài)的表型特征，在各種生理狀態(tài)下都會(huì)出現(xiàn)和消退。這種短暫性的原因仍不清楚。

診斷標(biāo)準(zhǔn)的逐步變化使佳學(xué)基因檢測對(duì) LVNC 的理解產(chǎn)生混淆。此外，LVNC 的患病率因所用的成像方式不同而有很大差異：超聲檢查中約有 1.3% 的病例符合 LVNC 的標(biāo)準(zhǔn)，而使用 CMR 時(shí)，這一比例上升至 14.8%（相差 11 倍以上）。在患有心肌病的患者中，LVNC 可以是一種共存的表型，最常見于擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，也有 HCM。然而，共存的過度小梁形成不會(huì)影響預(yù)后。

支持左心室不發(fā)育不全具有遺傳基礎(chǔ)的最佳證據(jù)來自 mindbomb 同源物 1 ( MIB1 ) 基因的罕見突變，該基因是 NOTCH 信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，在正常心臟胚胎發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用 [ 203 ]。在兩個(gè)左心室不發(fā)育不全家族中發(fā)現(xiàn)了兩種不同的功能喪失突變。然而，隨后在小鼠中對(duì)這些雜合突變進(jìn)行建模未能重現(xiàn)表型。這促使進(jìn)行了全外顯子組測序，結(jié)果顯示所有受影響個(gè)體的MIB1變體與多個(gè)修飾突變共同遺傳。這些修飾因子是體內(nèi)左心室不發(fā)育不全所必需的，描繪出一幅復(fù)雜的遺傳圖景。

其他推定的 LVNC 變異體通常在家譜內(nèi)和家譜間表現(xiàn)出混合表型。這種變異體特異性表型異質(zhì)性最常與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)相符，但偶爾也與 HCM，尤其是頂端肥厚性心肌?。℉CM)相符。在大型隊(duì)列中，推定的致病突變譜與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的譜系大致相似，TTN中的變異體最為常見，并且已鑒定出多個(gè)不同的基因本體，盡管也發(fā)現(xiàn)了肥厚性心肌?。℉CM)基因。值得注意的是，在 840 名 LVNC 患者隊(duì)列中，與對(duì)照組或肥厚性心肌?。℉CM)和擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者相比，LVNC 患者的一小部分突變（特別是MYH7截短變異）高度富集，這表明已知心肌病基因中的一小部分突變會(huì)導(dǎo)致 LVNC 表型，或作為修飾因素產(chǎn)生 LVNC 表型。

這些數(shù)據(jù)表明，LVNC 的存在不一定是一種病理生理狀態(tài)，即使存在，在絕大多數(shù)情況下，也與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)有很大重疊，與肥厚性心肌?。℉CM)重疊的程度較小。值得注意的是，LVEF 是 LVNC 不良事件的主要驅(qū)動(dòng)因素，也是考慮治療時(shí)需要評(píng)估的關(guān)鍵指標(biāo)。由于這種表型多效性，最近的指南已將 LVNC 作為一種獨(dú)特的心肌病而放棄，而是表明 LVNC 是擴(kuò)張型心肌病 (DCM)和/或肥厚性心肌?。℉CM)的表型變體，建議根據(jù)針對(duì)這些疾病的具體指南對(duì)患者進(jìn)行管理。一小部分 LVNC 是否具有獨(dú)特的潛在遺傳結(jié)構(gòu)還有待確定。

限制性心肌病

連鎖分析將TNNI3突變定義為一個(gè)大家族中限制性心肌病 (RCM) 的病因。然而，多名家族成員符合肥厚性心肌?。℉CM)的臨床標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)分析顯示肌細(xì)胞肥大、纖維化和肌原纖維紊亂，符合肥厚性心肌?。℉CM)的表現(xiàn)，其他 RCM 患者也有觀察到這一表現(xiàn)。同樣，在 RCM 中也發(fā)現(xiàn)了肌鈀蛋白 ( MYPN ) 基因突變。然而，組織學(xué)分析顯示肌原纖維紊亂的證據(jù)，其他MYPN突變與肥厚性心肌?。℉CM) 和擴(kuò)張型心肌病 (DCM)有關(guān)。ACTC1、TNNT2和MYL2的其他突變與 RCM 相關(guān)，但在受影響的一級(jí)親屬中存在表型異質(zhì)性，包括肥厚性心肌?。℉CM)和擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 。

限制性生理是肥厚性心肌?。℉CM)的一種極端表型變異，在 1.5%–6% 的病例中被發(fā)現(xiàn)，預(yù)后特別差。盡管無論在哪個(gè)亞組中，限制性生理都很罕見，但在肥厚性心肌病（HCM)中，細(xì)絲基因突變似乎更常見。與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中的 LVNC 非常相似，這些數(shù)據(jù)表明，RCM 是在另一種心肌病 (HCM) 而不是一種獨(dú)特的遺傳實(shí)體的背景下對(duì)限制性生理的遺傳偏好。

擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 繼發(fā)性形式的基因檢測

約 25–30% 的非缺血性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)與可識(shí)別的繼發(fā)性病因有關(guān)。最近的證據(jù)表明，這些繼發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)形式中的幾種至少有部分遺傳基礎(chǔ)。在所有人群中發(fā)現(xiàn)的最常見突變是TTNtvs。重要的是，這表明這些損傷是非遺傳修飾因素，可能會(huì)改變TTNtvs的滲透性和/或表現(xiàn)力，并表明TTNtvs可能是其他繼發(fā)性非缺血性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)形式的遺傳易感性。

圍產(chǎn)期心肌病

圍產(chǎn)期心肌病 (PPCM) 被定義為產(chǎn)前約 1 個(gè)月至產(chǎn)后約 5 個(gè)月之間新發(fā)的擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，長期以來人們一直認(rèn)為某些病例具有家族聚集性。最近來自大型多中心隊(duì)列的證據(jù)已在 15% 的未經(jīng)選擇的 PPCM 病例中發(fā)現(xiàn)了確定性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因的截短變異。TTNtvs占大多數(shù)，約占所有 PPCM 病例的 10%，這一比例與散發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中觀察到的比例相似。在 PPCM 中顯著富集的其他基因包括FLNC 、 DSP和BAG3。這組基因與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)相似，并表明其他遺傳因素可能發(fā)揮作用（例如，其他擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因、錯(cuò)義變異、遺傳修飾因子）。然而，由于 PPCM 是一種罕見疾病，檢測更罕見變異的能力也將有限。

心臟毒素

在化療引起的心肌病和酒精引起的心肌病患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。在一組因癌癥治療（> 90% 蒽環(huán)類藥物）而患有擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的成人患者中，13.4% 的患者在已知的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因中攜帶潛在致病變異。這幾乎是 Cancer Genome Atlas 中未經(jīng)選擇的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)的比例的三倍。同樣，TTNtvs是最常見的，占成人中已發(fā)現(xiàn)的所有變異的 60%，在 8.1% 的所有化療誘發(fā)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的成人患者中發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，在兒童癌癥中，TTNtvs不太常見，占所有病例的 5%。這與兒童擴(kuò)張型心肌病 (DCM)數(shù)據(jù)一致，其中TTNtvs在 P/LP 變異中所占的百分比始終明顯較低，尤其是在年幼兒童中（13 歲以下兒童中為 6%）。

酒精性心肌病的傳統(tǒng)定義是，在沒有其他病因的情況下，個(gè)體患有擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，并且每天飲酒 ≥80 g（大約相當(dāng)于以下各六杯：12 盎司含 5% 酒精的啤酒、5 盎司含 12% 酒精的葡萄酒和 1.5 盎司酒精度為 80 的烈酒），持續(xù) 5 年以上，這個(gè)指標(biāo)很難明確量化。然而，使用這個(gè)嚴(yán)格的定義，有 141 名患者符合標(biāo)準(zhǔn)。在這些個(gè)體中，13.5% 攜帶已知的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因的假定致病變異，其中TTNtv再次占多數(shù)，占所有酒精性心肌病個(gè)體的 10%。值得注意的是，超過 40% 的這些人有擴(kuò)張型心肌病 (DCM)家族史。

在確定遺傳因素對(duì)酒精性心肌病的作用后，這些作者試圖評(píng)估適量飲酒對(duì)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的作用。通過一個(gè)大型且未經(jīng)選擇的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)轉(zhuǎn)診隊(duì)列，發(fā)現(xiàn) 15.5% 的人“過量飲酒”（作者將其定義為 > 24 克/天，與多個(gè)國家的社會(huì)和政府健康指南的上限相似）。在多變量分析中，TTNtv的存在和單獨(dú)的過量飲酒均與 LVEF 無關(guān)。但是，在同時(shí)患有TTNtv和過量飲酒的個(gè)體中，LVEF 顯著（~10%；p < 0.01）低于隊(duì)列平均值。這種巧妙的分析發(fā)現(xiàn)，即使是適量飲酒也是擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的表型修飾因素。

急性心肌炎

幾十年來，急性心肌炎一直困擾著醫(yī)生，因?yàn)榧词乖诮?jīng)活檢證實(shí)的組織病理學(xué)亞組的情況下，其病因通常仍難以捉摸。雖然長期以來病毒一直與此有關(guān)，但證明因果關(guān)系卻極其困難。最近的證據(jù)表明，至少在一部分病例中存在強(qiáng)烈的遺傳傾向。如上所述，在DSP心肌病 (ACM的一種) 患者中，有一個(gè)明顯的炎癥亞組。在幾組經(jīng)活檢證實(shí)的心肌炎患者中，8-33% 發(fā)現(xiàn)了推定的因果擴(kuò)張型心肌病 (DCM)和 ACM 突變，其中TTNtv通常是最常見的基因。值得注意的是，在所有隊(duì)列中都發(fā)現(xiàn)了DSP突變。

急性心肌炎的表型譜非常廣泛，從 LVEF 正常的輕度病例到 LVEF 嚴(yán)重降低和心源性休克的暴發(fā)性病例。在 LVEF 降低和休克的心肌炎中更有可能發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)相關(guān)基因。相比之下，在病情不太嚴(yán)重的病例和 LVEF 正常的病例中，發(fā)現(xiàn)的潛在致病變異較少，而且大多數(shù)是導(dǎo)致 ACM 的基因，尤其是DSP。在近六年的隨訪中，患有急性心肌炎和致病突變的患者 LVEF 恢復(fù)的可能性降低了 3.1 倍。因此，通過基因檢測識(shí)別這些個(gè)體提供了重要的預(yù)后信息，并可能識(shí)別出需要長期密切監(jiān)測以維持標(biāo)準(zhǔn) HF GDMT 的群體，盡管支持這種方法的數(shù)據(jù)仍然有限。

擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病歷程

隨著基因檢測時(shí)代的到來，人們寄予厚望，希望通過基因分型實(shí)現(xiàn)針對(duì) HF 的基因特異性治療（即藥物基因組學(xué)）。然而，隨著佳學(xué)基因檢測對(duì)心肌病基因檢測知識(shí)的增長，佳學(xué)基因檢測了解到，不完全外顯率和多變的疾病表現(xiàn)是幾乎所有形式的遺傳性擴(kuò)張型心肌病的常態(tài)。在家族中，攜帶相同突變的人可能會(huì)有截然不同的臨床軌跡。值得注意的是，這種差異甚至存在于同卵雙胞胎中。再加上對(duì)大量患者進(jìn)行測序的高成本，限制了定義基因特異性表型的能力，而這種表型反過來可能導(dǎo)致針對(duì)潛在病因的個(gè)性化治療。

NGS 的出現(xiàn)使得能夠?qū)Υ罅繑U(kuò)張型心肌病 (DCM)患者進(jìn)行測序，且成本比基因組學(xué)時(shí)代的前二十年低得多。最近，這引發(fā)了幾項(xiàng)關(guān)于遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的自然史基因解碼。通常，遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者年齡較小，總體事件發(fā)生率較高，而且重要的是，他們進(jìn)展為終末期 HF 的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要包括移植或機(jī)械循環(huán)支持 (MCS) 在內(nèi)的高級(jí) HF 療法。如果存在遺傳病因，患者發(fā)生惡性 VA 的可能性也較高，而且標(biāo)準(zhǔn) HF 治療后發(fā)生逆向重塑的可能性較小。

隨著越來越多患有遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 的患者被確診，檢測特定基因變異攜帶者之間差異的能力也隨之增強(qiáng)。幾項(xiàng)針對(duì)TTNtv攜帶者的大型基因解碼已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肌聯(lián)蛋白心肌病獨(dú)有的特征。雖然一些基因解碼顯示生存率低于 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)，但證據(jù)表明，TTNtv攜帶者的預(yù)后（死亡、移植、MCS ）與非遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 相似。TTNtv攜帶者的 VA 發(fā)病率也高于非遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，并且右心室功能可能更差。然而，TTNtv似乎特別容易發(fā)生逆向重塑，支持 GDMT 對(duì)這些個(gè)體的重要性。

LMNA突變可導(dǎo)致最惡性的遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)。LMNA心肌病的標(biāo)志性特征是傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、房性心律失常和惡性 VA 負(fù)擔(dān)較重。這些疾病不可避免地會(huì)進(jìn)行性發(fā)展，最終會(huì)在大多數(shù)個(gè)體中發(fā)展，并在考慮放置 CIED 時(shí)指導(dǎo)治療。LMNA心肌病還表現(xiàn)出較低的逆向重塑率 和非常高的進(jìn)展至終末期 HF 率。最后，LMNA突變具有高滲透性，這會(huì)影響遺傳咨詢并使級(jí)聯(lián)遺傳檢測尤為重要。

還發(fā)現(xiàn)其他幾個(gè)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因具有疾病特異性特征。這些特征會(huì)影響患者及其家屬的預(yù)后和遺傳咨詢。BAG3突變具有高度滲透性（40 歲時(shí) >80%），惡性 VA 發(fā)生率高，死亡/移植/MCS 綜合發(fā)生率高 [ 152 ]。FLNC患者的生存率低于TTNtv患者，且惡性 VA 負(fù)擔(dān)高。值得注意的是，即使在 LVEF 僅輕度降低（ 36-49 %）的患者中也會(huì)出現(xiàn)這種負(fù)擔(dān)，總負(fù)擔(dān)與LMNA心肌病患者相當(dāng)。這引發(fā)了對(duì) LVEF 較高的患者植入除顫器的考慮，盡管目前尚無足夠數(shù)據(jù)來提出具體的建議。在所有擴(kuò)張型心肌病 (DCM)致病基因中，肌節(jié)變異可能具有最高的滲透性，到 60 歲時(shí)MYH7的滲透性可達(dá)到近 90%。超過 1/3 的MYH7變異患者將患有 LVNC，但值得注意的是，惡性 VA 的發(fā)生率低于大多數(shù)其他形式的擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ，總體結(jié)果與TTNtvs相當(dāng)。值得注意的是，導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的MYH7變異的不良事件發(fā)生率明顯高于導(dǎo)致肥厚性心肌?。℉CM)的 MYH7 變異。了解不同遺傳原因的自然史對(duì)于未來開發(fā)靶向治療至關(guān)重要，類似于了解不同形式癌癥之間的差異。

擴(kuò)張型心肌病 (DCM) ：超越單基因

過去 30 年，人們已經(jīng)清楚地定義了罕見單基因擴(kuò)張型心肌病的因果作用。然而，在未經(jīng)選擇的擴(kuò)張型心肌病隊(duì)列中，僅在約 40% 的基因檢測病例中發(fā)現(xiàn)了推定的致病變異。如上所述，擴(kuò)張型心肌病的外顯率和表現(xiàn)度變化很大，并受遺傳修飾變異、表觀基因組（在擴(kuò)張型心肌病中高度動(dòng)態(tài)化）和環(huán)境因素（包括其他疾病狀態(tài)，通常與較差的預(yù)后相關(guān)）的影響。隨著 NGS 的興起和大群體測序，現(xiàn)在很明顯，罕見的推定致病變異的人群流行率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于明顯甚至亞臨床的擴(kuò)張型心肌病。例如，TTNtvs在人群中的外顯率可能低至 10% 。但需要注意的是，在具有疾病表型的家族中，推定致病變異的外顯率遠(yuǎn)高于未選擇人群，這是選擇偏差的明顯例子。在提供遺傳咨詢時(shí)必須考慮到這一點(diǎn)。

這些數(shù)據(jù)可能使人們懷疑此類突變是否真正具有因果關(guān)系。然而，對(duì)非常大的群體隊(duì)列進(jìn)行測序和匯總（例如 gnomAD：https ://gnomad.broadinstitute.org/，2024年 4 月 19 日訪問）也允許進(jìn)行負(fù)擔(dān)測試——一種總體統(tǒng)計(jì)方法，用于根據(jù)疾病隊(duì)列與對(duì)照中假定致病變異的流行率差異來識(shí)別表型顯著的罕見變異。負(fù)擔(dān)測試表明，大多數(shù)主要擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因在一般人群中高度富集。當(dāng)與這些基因中已經(jīng)發(fā)表的可靠的遺傳和功能數(shù)據(jù)相結(jié)合時(shí)，這鞏固了致病性。此外，通過對(duì)數(shù)千名擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者和數(shù)十萬名一般人群個(gè)體進(jìn)行測序，負(fù)擔(dān)測試基本上排除了另一個(gè)尚未發(fā)現(xiàn)的基因?qū)U(kuò)張型心肌病 (DCM)的單基因基礎(chǔ)做出重大貢獻(xiàn)的可能性。新基因中極其罕見的致病變異將繼續(xù)被發(fā)現(xiàn)，但它們對(duì)IDC病因的貢獻(xiàn)僅占極小的比例。

那么，對(duì)于 60% 或更多沒有明確單基因易感性的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者來說，該怎么辦呢？目前已經(jīng)進(jìn)行了三項(xiàng) GWAS 和一項(xiàng)專門針對(duì)特發(fā)性或散發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的全外顯子組關(guān)聯(lián)基因解碼，共鑒定出 11 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因。大約一半的基因座包含已知的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)致病基因，從而建立了常見遺傳變異與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)之間的聯(lián)系，并鑒定出其他也參與其中的基因座。使用一個(gè)由近 7000 名個(gè)體組成的發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和八個(gè)已鑒定的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)常見風(fēng)險(xiǎn)等位基因，基因解碼人員生成了一個(gè)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS)。PRS 是與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的累積評(píng)分，可用于確定疾病關(guān)聯(lián)并有助于預(yù)后。該 PRS 發(fā)現(xiàn)，與五個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因（人群中位數(shù)）相比，帶有八個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體患擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的風(fēng)險(xiǎn)增加了約 3 倍；同樣，僅攜帶一個(gè)或兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者罹患擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的風(fēng)險(xiǎn)降低了約 3 倍。

影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性變化是擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的定義性特征，通常在診斷出明顯的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)之前就已察覺，也是識(shí)別潛在基因位點(diǎn)的另一種有力方法。英國生物樣本庫對(duì) 36,000 多名接受 CMR 的無 HF、擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 或冠心病患者進(jìn)行了 GWAS，確定了 57 個(gè)與 LV 結(jié)構(gòu)或功能某些參數(shù)相關(guān)的位點(diǎn)（其中 45 個(gè)之前與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)或心臟成像無關(guān)）。在英國生物樣本庫的剩余參與者（近 360,000 人）中進(jìn)行了 LV 收縮功能的 PRS（在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)高度相關(guān)），并發(fā)現(xiàn)在 9 年的隨訪中與擴(kuò)張型心肌病 (DCM)發(fā)病率密切相關(guān)。多基因背景也會(huì)影響TTNtv攜帶者的表型。該 PRS 每增加一個(gè) SD，左心室收縮末期容積就會(huì)增加 7.2 mL，左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) 就會(huì)減少 2.6% 。

總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)不僅僅是一種單基因/孟德爾疾病，而是一種既有單基因基礎(chǔ)又有多基因基礎(chǔ)的復(fù)雜遺傳病。擴(kuò)張型心肌病 (DCM) 的多基因成分也有助于解釋這種疾病的顯著外顯率和表現(xiàn)度差異（圖 3）。隨著更大、更多樣化的隊(duì)列的不斷完善，PRS 檢測可能成為級(jí)聯(lián)基因檢測的重要補(bǔ)充，可以影響遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)家族成員的潛在外顯率和預(yù)后。

 

基因檢測在擴(kuò)張型心肌病 (DCM)治療中的應(yīng)用

基因檢測在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用正在迅速增加。此外，直接面向消費(fèi)者的基因檢測也穩(wěn)步增長，患者有時(shí)也會(huì)帶著基因檢測結(jié)果來到診所。因此，了解基因檢測和基因檢測的效用和局限性對(duì)于現(xiàn)代臨床實(shí)踐非常重要。

基于指南的建議

多個(gè)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的大量文件都提供了有關(guān)擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的指導(dǎo)（圖 4）。所有指南都建議 (1) 收集三代家族史；(2) 對(duì)有潛在風(fēng)險(xiǎn)的一級(jí)親屬進(jìn)行臨床篩查；(3) 在擅長遺傳性心肌病的中心進(jìn)行治療。在繁忙的臨床實(shí)踐中，家族史往往是事后才想到的。一項(xiàng)基因解碼比較了住院心臟病學(xué)團(tuán)隊(duì)收集的家族史與遺傳保健專業(yè)人員收集的家族史，結(jié)果顯示，后者對(duì)家族模式的檢出率增加了 4 倍。此外，回顧≥三代人有助于確定遺傳方式和檢測低外顯率的變異。這些數(shù)據(jù)既支持詳細(xì)家族史的必要性，也支持遺傳咨詢師在心臟病學(xué)實(shí)踐中的重要作用。

各指南還一致認(rèn)為，應(yīng)向遺傳性DCM患者的一級(jí)親屬提供級(jí)聯(lián)遺傳篩查和遺傳咨詢。但對(duì)于應(yīng)轉(zhuǎn)診哪些IDC病患，指南有所不同。ESC 、 HFSA、ACMG、HRS和EHRA認(rèn)可的指南和共識(shí)文件支持對(duì)所有IDC患者進(jìn)行基因檢測/咨詢。相比之下，最近的AHA/ACC/HFSA HF指南僅支持對(duì)“選定的”DCM患者進(jìn)行檢測，而沒有提供更多細(xì)節(jié)。雖然對(duì)照前瞻性基因解碼并未顯示基因檢測的直接益處，但它可以為預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)分層和（對(duì)于LMNA心肌?。┲委熖峁┬畔?。在一項(xiàng)對(duì)4782名疑似遺傳性心肌病或心律失常綜合征患者的基因解碼中，20%通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了推定的致病變異。在這些基因陽性的個(gè)體中，三分之二的變異會(huì)改變預(yù)后和/或治療。重要的是，如果僅對(duì)高度懷疑患有遺傳病的患者進(jìn)行基因檢測，那么 14.4% 的陽性檢測結(jié)果將被漏診。此外，對(duì)于患有遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的先證者的一級(jí)親屬，級(jí)聯(lián)基因檢測是一種更具成本效益的定期臨床監(jiān)測方法。

VUS 的負(fù)擔(dān)

商業(yè)基因檢測小組包括許多遺傳證據(jù)薄弱的基因，和/或僅在極少數(shù)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的基因。這些弱關(guān)聯(lián)基因幾乎總是會(huì)返回 VUS，因?yàn)閹缀跛凶儺惗际窃搨€(gè)體獨(dú)有的/專有的，并且如果沒有詳細(xì)的家族共遺傳基因解碼，則根本沒有足夠的數(shù)據(jù)來確定致病性。例如，在 240 名未出現(xiàn)八個(gè)肌節(jié)基因中任何一種變異的HCM 患者中，在51個(gè)額外基因中的 186 個(gè)罕見變異中，只有一個(gè)（0.5%）被報(bào)告為可能致病，其中 94.5% 為 VUS。處理 VUS 可能是臨床基因檢測中最具挑戰(zhàn)性的方面。

盡管如此，在擴(kuò)張型心肌病 (DCM)中使用負(fù)擔(dān)測試表明，許多擴(kuò)張型心肌病 (DCM)基因中 VUS 的流行率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這些基因中罕見變異的人群流行率，這表明至少其中一些 VUS 確實(shí)具有致病性。計(jì)算機(jī)模擬工具用于預(yù)測某種變異是否會(huì)改變蛋白質(zhì)功能。然而，沒有一種工具特別敏感。這些計(jì)算機(jī)模擬工具使用機(jī)器學(xué)習(xí)，并使用全基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練；因此，它們不具有疾病特異性，這是一個(gè)重大缺陷，它忽略了疾病特異性機(jī)制或其他可能已知的證據(jù)，并有助于在特征明確的疾病特異性基因子集中進(jìn)行明確的變異預(yù)測。考慮到這一點(diǎn)，已經(jīng)開發(fā)了一種針對(duì)遺傳性心肌病和心律失常的疾病特異性預(yù)測工具（Cardioboost：https://www.cardiodb.org/cardioboost/于 2024 年 6 月 1 日訪問）。Cardioboost 的表現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他計(jì)算機(jī)模擬工具。它重新分類了許多原本會(huì)被標(biāo)記為“不確定”的變異，與全基因組工具相比，此類變異的比例減少了一半以上。佳學(xué)基因檢測使用 Cardioboost 來評(píng)估臨床基因檢測中確診的擴(kuò)張型心肌病 (DCM)或心律失?；虻?VUS。它并不是一個(gè)獨(dú)立的工具，可以將 VUS 更改為不同的分類，但可以幫助增強(qiáng) ACMG/AMP 標(biāo)準(zhǔn)中的變異（特別是作為標(biāo)準(zhǔn) PP3 和 BP4 中的支持證據(jù)）。

基因檢測的未來

基因檢測是整個(gè)心血管醫(yī)學(xué)中發(fā)展最快的領(lǐng)域之一（圖 5）。前 30 年可視為單基因時(shí)代：許多基因被明確定義為遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的因果關(guān)系。NGS 的發(fā)展極大地促進(jìn)了這一進(jìn)程，它既提高了通量，又將成本降低了幾個(gè)數(shù)量級(jí)。雖然未來可能會(huì)出現(xiàn)更多的疾病基因，但負(fù)擔(dān)測試強(qiáng)烈表明，遺傳性擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的大多數(shù)單基因原因已被確定，可能的例外是 TTN 錯(cuò)義變異的因果負(fù)擔(dān)。

該領(lǐng)域現(xiàn)已進(jìn)入多基因發(fā)現(xiàn)的新時(shí)代。未來必將進(jìn)行更多大型隊(duì)列測序，同時(shí)識(shí)別出更多基因位點(diǎn)。希望人口和疾病隊(duì)列的多樣性也會(huì)增加，這些隊(duì)列仍以歐洲血統(tǒng)的人為主。這將使 PRS 檢測更加精細(xì)，最終有助于預(yù)后和遺傳咨詢。隨著測序成本的持續(xù)下降，直接面向消費(fèi)者的檢測也可能會(huì)增加。這不僅對(duì)難以解讀這些信息的患者構(gòu)成挑戰(zhàn)，而且對(duì)如何為他們提供咨詢的從業(yè)者也構(gòu)成挑戰(zhàn)。因此，需要對(duì)遺傳咨詢進(jìn)行投資，以應(yīng)對(duì)越來越多能夠訪問遺傳數(shù)據(jù)的個(gè)體。

最后，佳學(xué)基因檢測可以預(yù)見下一個(gè)時(shí)代，佳學(xué)基因檢測希望擴(kuò)張型心肌病 (DCM)治療的治療進(jìn)展將主導(dǎo)這一時(shí)代，這些進(jìn)展是由遺傳和分子基因檢測發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)或產(chǎn)生的?；蛱禺愋运幬镩_始面世，盡管尚未證明任何一種藥物有效。基因編輯療法也正在基因解碼中。例如，CRISPR-Cas9 技術(shù)已用于修改小鼠和人類干細(xì)胞中導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的基因變異，并取得了有希望的結(jié)果 [ 282 , 283 ]。人體基因解碼則少得多——第一項(xiàng)針對(duì)遺傳性心肌病的臨床試驗(yàn) ( NCT05836259 ) 目前正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)針對(duì)與肥厚性心肌?。℉CM)有關(guān)的MYBPC3基因，但仍處于 1b 期。其他基因解碼正在開發(fā)新的病毒載體，也稱為肌向性腺相關(guān)病毒載體 (MyoAAV)，它們對(duì)將治療基因遞送到心肌細(xì)胞更具特異性和效率。

總之，基因檢測在擴(kuò)張型心肌病 (DCM)的 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 (IDC)和非缺血性繼發(fā)性病因中的作用不斷擴(kuò)大，現(xiàn)在涵蓋了擴(kuò)張型心肌病 (DCM)患者診斷、治療和預(yù)后的基本方面。